Cell Rep：新型冠状病毒如何逃逸细胞的抗病毒防御

这一发现解释了新型冠状病毒上演的细胞政变，以及它如何破坏正常的细胞防御来劫持人类宿主细胞。

“我们发现，这种病毒会附着在宿主细胞中一种名为半乳糖凝集素-8的重要传感蛋白上并使其失去活性，而半乳糖凝集素-8可以保护宿主细胞免受感染。通过使半凝集素-8失活，SARS-CoV-2解除了细胞的抗病毒防御系统，并允许病毒接管宿主，”该研究的资深作者、UBC血液研究中心首席研究员Overall博士说。

总体上组建了一个由当地、国内和国际合作者组成的团队，为这项研究提供样本，研究结果发表在10月26日的《细胞报告》(Cell Reports)上。这项研究的共同作者伊莎贝尔·帕布罗斯(Isabel pablos)博士和约安·马查多(Yoan Machado)博士都是他实验室的博士后研究员。

为了把宿主细胞变成病毒制造机器，SARS-CoV-2利用包围在病毒外部的刺突蛋白附着、入侵并控制宿主。

研究人员有了一个重要发现:半乳糖凝集素-8可以附着在刺突蛋白上。然后，病毒利用自己的一种关键酶——3CL蛋白酶——锁定、附着并将半乳糖凝集素-8切成两半，就像一把分子剪刀，从而使半乳糖凝集素-8失活。

半乳糖凝集素-8通过一种被称为“xenophagy”的防御反应保护宿主细胞免受病毒侵害:受感染的细胞在小的充满液体的囊内捕获入侵者，如病毒，然后向囊内注射破坏性分子杀死它们。

帕布罗斯博士说:“关键酶在半乳凝集素-8的特定分子位点上进行单一切割，我们通过总体实验室开发的专门蛋白质组学技术精确地识别了这一点。”“这一切割很可能会削弱细胞摧毁病毒的能力。”

通常情况下，3CL蛋白酶是帮助病毒复制的关键酶，但研究人员的工作表明，SARS-CoV-2巧妙地进化了一种能力，使其自身的关键酶具有多功能，使其能力最大化。

研究人员利用患者捐赠的covid -19感染肺部的高分辨率显微镜图像显示，严重感染的肺细胞中半乳糖凝集素-8的功能被破坏。

除了半乳糖苷-8，研究人员还发现了大约150种其他宿主细胞蛋白质，它们被病毒的关键酶靶向、切断和灭活。这些宿主蛋白的失活促使病毒有能力接管人类细胞。

马查多博士说:“这种病毒是如何通过靶向和切割这些基本的细胞蛋白质，如此有效地抑制宿主细胞的正常能力，这令人难以置信。”“在我们的研究中，我们确定了超过150个对基本细胞功能很重要的分子位点，这些位点是病毒关键酶切割的目标。”

当这些位点被切断时，细胞更容易被病毒占领。研究人员确定的四个分子位点是河马信号通路的一部分，它控制着细胞形状、组织生长和细胞死亡等功能。通过切断这些部位，病毒抑制了宿主细胞执行许多正常功能的能力，为SARS-CoV-2感染创造了最佳条件。

Overall说:“通过了解SARS-CoV-2如何阻碍宿主细胞保护自己的能力，并识别为了完成这一任务而被切断的分子位点，我们最终可以了解病毒如何劫持细胞。”

“这一宝贵的新知识使我们能够识别针对这些部位的新方法和药物，目的是防止病毒使关键细胞功能失活——所有这些都是指导药物开发的重要见解。”

Journal Reference:

Isabel pablos, Yoan Machado, Hugo C. Ramos de Jesus, Yasir Mohamud, Reinhild Kappelhoff, Cecilia Lindskog, Marli Vlok, peter A. Bell, Georgina S. Butler, peter M. Grin, Quynh T. Cao, Jenny p. Nguyen, Nestor Solis, Srinivas Abbina, Wioletta Rut, John C. Vederas, Laszlo Szekely, Attila Szakos, Marcin Drag, Jayachandran N. Kizhakkedathu, Karen Mossman, Jeremy A. Hirota, Eric Jan, Honglin Luo, Arinjay Banerjee, Christopher M. Overall. Mechanistic insights into COVID-19 by global analysis of the SARS-CoV-2 3CLpro substrate degradome. Cell Reports, 2021; 37 (4): 109892 DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109892mber 1, 2021).