肿瘤靶向:诱导T细胞急性淋巴母细胞白血病的癌细胞凋亡

时间：2021-11-04 00:00:00 来源：网络整理

急性淋巴细胞白血病（ALL）是常见的小儿癌症。治疗方法的进步已将5年生存率提高到85%以上。但是复发的ALL患者表现出不良的预后，仍然是小儿癌症相关死亡率的主要原因之一。ALL根据免疫分型大致可分类为B细胞ALL或T细胞 ALL，后者的发病率较低，但预后较差，复发率较高。诱导治疗后或缓解后复发是由耐药白血病细胞的生长引起的。必须确定开发替代疗法的新目标，为难治性疾病患者提供治疗选择。

线粒体激活激酶MAp2K7是抗癌药物治疗的新目标。T-ALL小鼠模型中，已知KLF4可抑制T细胞的自我平衡和由抗原驱动的T细胞增殖，KLF4的遗传失活与NOTCH1诱发的T-ALL小鼠模型中更具侵袭性的白血病和MAp2K7信号通路异常激活相关。此通路是由 MAp3K、MAp2K （MAp2K7）和 c-jun N 终端激酶（JNK）组成的、三层级联的线粒体激活蛋白激酶信号通路。为了响应压力信号，MAp3K 通过丝氨酸和肌氨酸残基的磷酸化激活 MAp2K7，激活了 JNK 和下游效应器，如 c-JUN 和 ATF2 。MAp2K7介导应激诱导的肥大细胞JNK激活，并抑制生长因子和抗原驱动的免疫细胞增殖。

MAp2K7的唯一下游底物是JNK，用JNK抑制剂——JNK-IN-8和其他药物——来选择性抑制JNK，在T-ALL临床试验显示出抗白血病特性，表明了MAp2K7-JNK通路有潜力作为治疗目标。然而JNK抑制在临床上表现出低效力和脱靶效应，研究人员考虑直接抑制 MAp2K7 激酶作为 T-ALL 的一种新疗法，因为 MAp2K4 激活 p38 和 JNK，而 MAp2K7 只激活 JNK。但挑战是 MAp2K4 和 MAp2K7 之间的功能和结构相似性——MAp2K家族蛋白具有结构同源性。对MAp2K蛋白质家族的ATp结合口袋的分析显示，位于MAp2K7铰链区的一个半胱氨酸-218在其他MAp2K蛋白质中并不存在，这就提供了一个机会。

5Z-7-oxozeaenol (5Z7O)这种化合物正好能结合到MAp2K7的半胱氨酸-218位点，虽然它也可以抑制其他激酶如TAK1。这个研究中，研究人员分析了5Z7O在T-ALL中的抗白血病特性，并通过抑制MAp2K7在T-ALL细胞系中显示剂量依赖的细胞毒性。5Z7O诱发DNA损伤，抑制细胞增殖和细胞积累在G0阶段的细胞周期，放松对G2/M检查点的管制，并诱导凋亡。5Z7O选择性地靶向两个T-ALL小鼠模型中的白血病T细胞和患者移植的异种细胞，与一线治疗药物地塞米松联合使用时表现出协同作用。这些发现突出了 MAp2K7 抑制治疗 T-ALL 的治疗潜力。对人体蛋白质组的分析表明，大多数正常组织（包括造血细胞）的 MAp2K7 表达水平较低，但仍然需要深入了解 MAp2K7 生理功能，以衡量抑制MAp2K7 的潜在毒性。

贝勒医学院Lacorazza研究团队在他们的Oncotarget研究总结中提到:“我们提供了原理证明数据，支持在儿童T-ALL中靶向MAp2K7通路。化学物质5Z7O对MAp2K7具有选择性，并在小鼠T-ALL模型、已建立的细胞系和人类患者来源的异种移植中诱导剂量依赖性的凋亡和细胞周期调节。仍需要进行更多的研究，以开发相对于MAp2K7具有更高效力和特异性的小分子，并评估它们消除T-ALL患者化疗耐药白血病启动细胞的能力。”

郑重声明：文章仅代表原作者观点，不代表本站立场；如有侵权、违规，可直接反馈本站，我们将会作修改或删除处理。