一个小小的回旋空间可能是治疗糖尿病的有效肽的关键

新的研究表明，用于治疗2型糖尿病的肽(蛋白质的短块)如果能够在不同形状之间灵活地来回移动，可能会更有效。

这些发现可能有助于改善这些糖尿病药物和其他治疗多肽的药物设计。

更广泛地说，这一发现反驳了人们的普遍看法，即人体内的分子信号机制是建立在拥有一个理想的——而且是静态的——伴侣来激活细胞受体的基础上的。生命的机器可能比以前想象的更有活力。

这种肽被称为GLp-1，之前人们知道它是一种严格的螺旋状。与锁定在螺旋形的肽相比，设计成在其末端形成突然扭结的肽更好地激活其细胞目标，从而促进胰腺释放胰岛素。在人体内，GLp-1很可能能够在这两种形式之间来回转换，最大化其效力。

威斯康星大学麦迪逊分校的化学教授Sam Gellman监督了这项新研究，他说:“我认为大多数分子科学家都认为这种肽与受体结合的形状是单一的理想形状。”“我们想说的是，这两个部门之间的理想互动可能过于简单化了。为了有效，肽需要以特定的方式保持移动。”

12月22日，Gellman和一个国际合作的研究人员在《自然化学生物学》杂志上发表了他们的发现。这项研究由布莱恩·凯里(Brian Cary)领导，当时他还是格尔曼实验室的博士生。

许多激素是肽，包括胰岛素和GLp-1。这些肽为细胞提供了影响新陈代谢的关键信息，比如控制血糖。肽通过结合并激活细胞外的特殊受体蛋白来传递这一信息。

生物学家经常把肽想象成一把钥匙，它能进入并打开受体的锁。就像钥匙一样，正确的形状对肽正常工作至关重要。

制药商经常试图调整肽的形状，使其成为更好的药物。因为GLp-1呈螺旋状，所以假设迫使肽变得更螺旋状，可能会让GLp-1更好地激活体内的目标。

然而，当卡里改造glp -1类肽以更好地形成这种螺旋状时，他发现它们的效力较低。

为了深入研究这一意想不到的发现，Cary设计并创造了一系列形状不同的GLp-1品种进行测试。使用天然肽中不常见的氨基酸，Cary能够产生两种形状。其中一类在整个长度上呈螺旋状，而另一类在靠近一端的地方呈严重的角度弯曲。

当研究小组测试这些不同的形状时，他们发现了一个谜题:螺旋肽与受体紧密结合，但在激活它方面很糟糕;扭结蛋白结合较弱，但当它们最终对接时，有效地激活了受体。

为了解决这个难题，研究小组提出了GLp-1可能如何工作的新模型。在这个模型中，GLp-1绑定并激活它的目标，使其成为螺旋形——也就是适合锁的正确形状的钥匙。然后，GLp-1能够切换到一个新的形状，在接近末端有一个扭结。这种扭结有助于重置GLp-1的细胞目标，为它发送新信号做好准备。然后肽可以切换回螺旋完全停靠和再次激活目标。

格尔曼说:“通过来回移动，但不完全切断受体，你可以继续发出信号，作为一种信号诱导肽更有效。”只有能够来回切换的肽才能完成这一壮举。

这一模型得到了数据的支持，数据显示glp -1样肽以两种不同的形状与受体结合。这种对不同蛋白质形状的分子水平成像，被称为低温电子显微镜(cryoo - em)，帮助科学家了解生物机械是如何组合在一起发挥作用的。

格尔曼说:“看到低温电子显微镜的结构和认识到存在两种状态的快乐，是看到了强有力的证据，证明存在第二种状态在这里发挥着功能作用。”

展望未来，Gellman说，制药商应该考虑他们选择的多肽是否也会因为能够采用多种形状而受益。

“我们通常会想到一个我们试图获得的单一的理想化结构。但我想从这些结果中得出结论:实际上，最有效的方法是确保你保持特定模式的灵活性。”“如果你有这样的想法，那么你就在以不同的方式观察分子。”

Journal Reference:

Brian p. Cary, Giuseppe Deganutti, peishen Zhao, Tin T. Truong, Sarah J. piper, Xinyu Liu, Matthew J. Belousoff, Radostin Danev, patrick M. Sexton, Denise Wootten, Samuel H. Gellman. Structural and functional diversity among agonist-bound states of the GLp-1 receptor. Nature Chemical Biology, 2021; DOI: 10.1038/s41589-021-00945-w