一种评估抗生素进化风险的新工具

时间：2022-01-20 00:00:00 来源：网络整理

细菌已经危险地进化，破坏了许多用来杀死它们的药物。因此，日益严重的抗生素耐药性危机每年造成70多万人死亡，成为世界上最紧迫的卫生问题之一。

由于治疗感染的新抗生素开发停滞，许多患者现在接受基于多种药物的治疗，希望它们的联合治疗效果可以阻止进一步耐药性的演变。然而，这种多药物治疗有很多风险和未知因素。

给病人一种药物通常会导致细菌进化出对它的耐药性。幸运的是，这些耐药突变体中的一些对第二种药物更敏感，这使得医生能够成功地治疗感染。然而，医生们并不能总是确定进化何时以及是否会走这条幸运的道路。更糟糕的是，对最初药物的耐药性可能会适得其反，导致对第二种药物的耐药性增加，使医生没有任何进一步的治疗选择。

加州大学圣地亚哥分校的科学家们现在已经开发出一种方法，可以帮助医生计算不同药物组合的偶然结果的几率，从而提高成功治疗的几率。正如《eLife》杂志所描述的那样，研究生Sarah Ardell和助理教授Sergey Kryazhimskiy开发了一个数学模型，可以计算各种药物对耐药性进化的风险。

“使用多种药物治疗细菌的问题是，我们不知道哪些突变对细菌是可用的，”生物科学部生态、行为和进化部的Kryazhimskiy说。“在许多情况下，细菌可能会发生突变，使它们对两种药物都产生耐药性，也可能发生突变，使它们对第一种药物产生耐药性，但对第二种药物敏感。在这种情况下，很难预测种群会以何种方式进化。我们开发的模型可以让我们做出这些预测。”

在开发这个模型时，Ardell和Kryazhimskiy使用了一个叫做“jfe”的新概念，意思是“适应度效应(新突变)的联合分布”。jfe描述了细菌可利用的各种突变，并允许研究人员将药物对分类为促进或阻碍多药耐药性的药物对。

在研究了大肠杆菌的突变数据后，这组科学家发现了对各种常用抗生素的许多耐药性突变，这些突变导致了对其他药物的间接敏感性(一种有益的结果)或间接耐药性(一种有害的结果)。他们说，他们的新模型可以帮助更好地预测耐药性的结果，这意味着感染患者的胜利，尽管考虑到进化不可避免的随机性，这并不是万无一失的。

阿戴尔说，她很惊讶地发现，抗生素耐药性不能被认为是一个简单的确定性过程。她了解得越多，就越清楚地发现，即使在受控的实验室条件下，不同的细菌种群也会以不同的方式进化出耐药性。她发现，不同实验室进行的相同实验往往会产生矛盾的结果。

细菌的菌株、药物的浓度和微生物环境中的营养物质都可能导致各种各样的结果。

“但即使所有这些东西都完全相同，你仍然可以在两个不同的迭代中得到不同的结果，因为进化是由随机突变建立起来的，”阿戴尔说。“两个不同的群体可能随机积累了不同的突变，产生不同的附带影响，即使其他条件都相同。在这些过程中有很多的可变性和随机性，这对病人来说是非常重要的。我们希望提供我们有信心的药物组合，尽可能多地产生间接敏感性，而不是只有50%的几率。”

这组科学家指出，关于抗性突变附带影响的多样性，还有很多需要了解的地方。

阿戴尔现在正在研究治疗同一目标的药物，即核糖体，这是细菌细胞内的一种重要的蛋白质复合物。她正在建立一个细胞代谢模型，以从机理的角度理解jfe。

Kryazhimskiy说:“我们的结果的关键是我们可以预测产生附带抗性的概率。”“这并不完美，但总比完全不知道会发生什么要好。如果我们仔细地选择药物对，我们可以最小化侧支耐药性的概率。我们不能完全排除不良后果，但我们可以把它发生的可能性降到最低。我们的工作最终可能帮助临床医生选择将多药耐药进化最小化的药物。”

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