肌萎缩侧索硬化症治疗新方法：反义寡核苷酸沉默FUS表达

时间：2022-01-25 00:00:00 来源：网络整理

摘要

融合肉瘤(FUS)是一种rna结合蛋白，在遗传和病理上与罕见的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)相关。为了探索FUS突变引起ALS-FTD神经变性的机制，我们产生了一系列FUS敲入小鼠系，表达与als相关的突变体FUSp525L和FUSΔEX14蛋白等效物。在FUS突变小鼠中，我们发现，随着毒性功能的剂量依赖性增加，运动神经元逐渐丧失，这与FUS和相关rna结合蛋白的不溶性有关。在这个与疾病相关的ALS-FUS小鼠模型中，我们发现ION363，一个非等位基因特异性的FUS反义寡核苷酸，可以有效地沉默FUS，并降低出生后大脑和脊髓中的FUS蛋白水平，延缓运动神经元变性。在一名FUSp525L突变的ALS患者中，我们提供了初步证据，表明反复鞘内灌注ION363降低了中枢神经系统野生型和突变型FUS水平，导致FUS聚集负担显著减少，而FUS聚集是疾病的病理标志。在小鼠遗传学和人类临床研究中，我们提供证据支持FUS沉默作为FUS依赖的ALS和FTD的治疗策略。

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