识别血管生成的独特“开关”

时间：2022-02-10 00:00:00 来源：网络整理

通过系统分析血管生成刺激的血管内皮细胞的表观遗传变化，熊本大学的南隆教授(Takashi Minami)，日本)和他的团队发现了一种独特的表观遗传修饰(二价组蛋白标记开关)，特异性于诱导血管生成所必需的基因的关键转录因子，并揭示了负责这种修饰的组蛋白修饰对出生后的血管生成至关重要。

虽然已经构建了全面的表观遗传数据集，特别是在癌细胞或干细胞(ES/ipS)细胞中，但正常血管内皮细胞在血管新生刺激下的表观基因组动态变化仍未完全了解。Minami博士的新研究有望为正常内皮细胞和选择性表观基因组药物发现建立一个表观基因组数据库，以预防与年龄相关的血管疾病。

延伸全身的血管网络是保持身体稳定状态的生物稳态的基础。内皮细胞构成这些血管的基础，其正常的功能对人体健康是必要的。如果血管系统被过度激活或在错误的区域被激活，可能会导致癌症、心脏病、脑血管疾病。然而，揭示内皮细胞激活介导的产后血管生成和表观基因组变化的详细机制已被证明是具有挑战性的研究。

为了解决这个问题，Minami博士和他的团队对VEGF(血管生成所必需的血管内皮生长因子)信号转导中的表观遗传变化(mrna和组蛋白修饰变化)进行了全基因组分析。然后，他们对这些变化进行了编目和映射，以了解发生变化的地方。此外，他们用小鼠模型来评估综合数据库中的组蛋白标记变化是否对出生后血管生成至关重要。

他们发现，当血管内皮细胞接收到VEGF信号时，一种独特的“二价组蛋白开关”被触发，这种开关局限于对血管生成至关重要的即时-早期型转录因子，与转录因子NFAT的转移时间相一致(该转录因子参与了，在其他事情中，免疫反应和心肌发育)进入细胞核。

术语“二价”指的是H3K27me3(转录刹车)和H3K4me3(转录加速剂)在转录因子表达的区域共存。H3K4me3标志着表观遗传组蛋白修饰。H3K27me3和H3K4me3这两个标记已知发生在干细胞(ES/ipS)分化过程中转录因子表达的调控区域。然而，内皮细胞中的二价开关是高度动态和特异性的，发生在H3K27me3刹车标记中充分富集的一组血管生成诱导/-必需转录因子的基因区域。非正则pRC1被认为在功能上与正则pRC1不同。在内皮细胞中，非典型pRC1.3在VEGF刺激后15分钟与该基因组区域结合，并使制动失效，直到典型prc1制动在60分钟后返回内皮细胞。VEGF治疗15分钟后，在NFAT核定位的同时，NFAT与ptip触发的即刻早期型转录因子区域的H3K4me3标记物相互作用，导致血管生成特异性二价开关。pTIp是H3K4me3标记酶MLL3/4的一个组成部分(引导因子)。

研究人员还发现，内皮细胞特异性去除pRC1.3和pTIp只会抑制出生后vegf诱导的血管生成，而不会影响血管的发育，从而延缓癌症的生长和抑制病理炎症。

近年来，表观基因组被认为是一种“染色质生物学”，包括组蛋白修饰和核结构。目前主要在ES/ipS细胞和癌细胞中进行研究。这是第一次建立正常内皮细胞的表观遗传数据库。研究人员希望，这将为内皮活化分析奠定基础，从而引领未来的血管生成研究。

Minami博士评论说:“我们相信，专门抑制pTIp-NFAT相互作用的药物的开发，以及专注于非典型pRC1.3的表观基因组药物，有望引领选择性药物发现的道路，以防止在衰老过程中发现的血管疾病。”

文章标题

Bivalent histone-marked immediate-early gene regulation is vital for VEGF-responsive angiogenesis

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