Nature子刊发现脑静脉血栓形成的分子机制

脑静脉血栓形成是一种罕见的脑循环障碍，不像典型的中风，更经常影响年轻人。由于不明原因，脑静脉中形成血栓(血栓)，阻碍血液流动，对脑组织造成损害。2021年春，脑静脉血栓形成作为一种非常罕见的病媒疫苗接种新冠病毒的副作用，引起了公众的关注。然而，与此同时，流行病学研究表明，Covid-19患者发生这种严重并发症的风险要高得多。

来自Würzburg大学(RVZ)综合转化生物成像鲁道夫·维尔肖中心(Rudolf Virchow Center for Integrative and Translational Bioimaging)和Würzburg大学医院(University Hospital Würzburg)的科学家们，与来自Tübingen和Greifswald的同事在Transregio合作研究中心(SFB TR) 240进行合作，现在已经能够首次表明，激活两个特定的受体在血小板表面导致脑静脉血栓形成。这项研究的负责人Bernhard Nieswandt教授解释说:“这一令人惊讶的发现可能为这种罕见但严重的疾病提供了一种新的、高效的治疗方法。”Bernhard Nieswandt教授也是SFB TR 240的发言人(实验生物医学I主席)。

两种血小板受体相互作用导致脑静脉血栓形成

迄今为止，对脑静脉血栓形成的分子机制了解甚少，也没有合适的研究模型。已知的危险因素有产褥期、口服避孕药和感染。“实际上，我们想要研究的是，当一种针对血小板上CLEC-2受体的抗体进入血液时，是否会增加出血倾向。出乎意料的是，这种抗体引发了受治疗动物的癫痫发作和其他神经系统缺陷，并导致血小板计数下降。症状与急性脑静脉血栓形成相似。事实上，进一步的研究表明，这些动物在几分钟内就出现了严重的脑静脉血栓，而其他器官没有血栓形成，”大卫·斯特格纳教授解释说，他是RVZ血管成像组的负责人，也是该研究的两名第一作者之一。“我们假设，这种抗体的结合改变了CLEC-2受体的特性，从而将信号传递到细胞中。这激活了血小板，它们在脑静脉循环中聚集，引发脑静脉血栓形成。一个谜是为什么只有大脑静脉会受到影响，”斯特格纳补充道。研究组发现，除了CLEC-2外，第二血小板受体GpIIb/IIIa参与了脑静脉血栓形成的发展，只有这两种受体的相互作用才会导致脑内血栓形成。

血小板阻滞作为一种新的治疗方法

有了这些发现，研究人员现在专门寻找阻断这种脑静脉血栓的活性物质。血凝块是由两个过程结合形成的:血浆凝固和血小板活化。静脉血栓形成的治疗通常依赖于肝素，作为血浆凝血的抑制剂。然而，在本研究的动物实验脑静脉血栓中，肝素的保护作用相对较小。值得注意的是，肝素是脑静脉血栓患者急性治疗的标准药物，除非它发生在冠状病毒疫苗相关的并发症。

因此，科学家们将注意力集中在血小板受体上。当这些被预先阻断，脑静脉血栓没有发展。该研究的第一作者Vanessa G?b说:“然而，最有趣的发现是，通过阻断GpIIb/IIIa受体抑制血小板，即使在出现神经系统症状后，即在疾病的急性过程中，也是非常有效的。”实验结果表明，受体阻断剂能立即阻止脑静脉血栓的形成，治疗后动物完全康复，无出血并发症发生。这对于将这种治疗方法转移到病人身上是相当重要的。神经内科的Guido Stoll教授补充说:“这些结果令人惊讶，可能为GpIIb/IIIa阻滞剂的使用铺平了道路，这些患者的脑静脉血栓形成进展尽管肝素治疗，往往导致死亡。GpIIb/IIIa受体阻滞剂已经被批准用于其他心血管疾病。”

该项目成功的关键是Transregio 240协同研究中心(Würzburg - Tübingen)“血小板-健康和疾病中的分子、细胞和系统功能”(血小板-分子、细胞和系统功能)不同研究团队的跨学科合作，该中心自2018年以来得到了德国研究基金会的资助。

Foudroyant cerebral venous (sinus) thrombosis triggered through CLEC-2 and GpIIb/IIIa dependent platelet activation