张玉彬课题组在镉的造血毒性研究领域取得新进展

近期，复旦大学公共卫生学院张玉彬课题组在镉的造血毒性研究领域取得新的进展，研究成果以 “Cadmium Suppresses Bone Marrow Thrombopoietin production and Impairs Megakaryocytopoiesis in Mice”为题发表于毒理学领域权威期刊Toxicological Sciences。论文链接https://academic.oup.com/toxsci/advance-article/doi/10.1093/toxsci/kfac010/6520809?login=true。

镉是一种几乎存在于所有人体内的有毒重金属，严重危害人体健康，因此阐明镉对人体的毒性作用具有重要的公共卫生意义。血小板是一类特殊的血细胞，在血管损伤、机体免疫及肿瘤发生等过程中具有重要作用。以往的研究提示镉能够影响血小板的功能，体外研究表明镉作用于血小板能够增强其凝血功能，但是人群流行病学调查表明长期镉暴露反而引起血小板的功能障碍，因此镉对血小板的影响存在一定的复杂性，其机制有待进一步阐明。

本研究利用小鼠模型，首次揭示了长期环境浓度的镉暴露通过抑制骨髓中促血小板生成素（TpO）的产生从而引起巨核细胞祖细胞（Mkp）的c-Myc信号减弱，其结局是Mkp分裂分化下降，血小板生成障碍，最终导致血小板数量下降和机体凝血功能障碍；同时，本研究表明当机体暴露于环境浓度的镉，传统理念认为的镉对血小板的直接毒性效应在体内并不起主导性的生物学作用。该研究首次从镉对血小板分化发育影响的角度来阐明镉的造血毒性，具有重要的毒理学意义和公共卫生意义。

1. 环境浓度的镉暴露引起血小板数量下降和凝血功能障碍

环境浓度镉暴露降低小鼠血小板、其祖细胞Mkp和其前体巨核细胞（MK）数量，引起小鼠凝血功能障碍。

【注】A：小鼠外周血血小板数量；B：小鼠尾出血时间；C：小鼠骨髓Mkp检测示意图；D：小鼠骨髓Mkp数量；D：小鼠骨髓巨核细胞（MK）数量；F：小鼠股骨H&E染色；G：小鼠股骨共聚焦Mkp图片。（原文Figure 1 & 2部分数据）

图1. 镉对小鼠血小板及分化发育的影响

2. 环境浓度的镉暴露抑制骨髓中Mkp的分化发育

环境浓度镉暴露抑制骨髓中血小板祖细胞Mkp的分裂增殖和分化，使其产生MK的数量下降。

【注】A：小鼠骨髓Mkp分裂增殖；B：Mkp体外分化实验示意图；C：Mkp体外产生MK的数量；D：Mkp体外分裂增殖。（原文Figure 3 & 4部分数据）

图2. 镉对Mkp分化的影响

3. 环境浓度的镉暴露降低骨髓TpO的产生，引起Mkp的分化阻滞

环境浓度镉暴露抑制骨髓TpO产生，补充TpO可逆转镉引起的Mkp分化阻滞，提示镉通过降低骨髓TpO来抑制Mkp的分化。

【注】A：小鼠骨髓TpO mRNA；B：小鼠骨髓TpO蛋白质；C：小鼠骨髓Mkp表面TpO蛋白质表达；D：TpO体外对Mkp分化作用的实验示意图；E：体外补充TpO后MK数量；F：体外补充TpO对Mkp分裂增殖的影响；G：体内补充TpO对小鼠外周血血小板数量的影响；H：体内补充TpO对小鼠骨髓Mkp数量的影响；I：体内补充TpO对小鼠骨髓Mkp分裂增殖的影响；J：体内补充TpO后，小鼠骨髓MK数量。（原文Figure 5 & 6部分数据）

图3. 镉对骨髓TpO的抑制效应及其在Mkp分化阻滞中的作用

4. 环境浓度的镉暴露抑制Mkp中TpO/c-Myc信号，阻滞其分化生成血小板

环境浓度镉暴露抑制小鼠骨髓Mkp中c-Myc活化，激活TpO/c-Myc信号能够逆转镉引起的Mkp分化阻滞，提示镉通过抑制TpO/c-Myc信号引起Mkp的分化障碍。

【注】A：小鼠骨髓Mkp内c-Myc蛋白质；B：小鼠骨髓Mkp内c-Myc mRNA；C：体外TpO和镉对Mkp内c-Myc蛋白质水平的影响；D：体内补充TpO对小鼠骨髓Mkp内c-Myc蛋白质水平的影响；E：体外干预TpO/c-Myc信号影响Mkp分化实验示意图；F：Mkp体外生成MK数量；G：Mkp体外分裂增殖。（原文Figure7）

图4. 镉对Mkp中c-Myc信号的抑制作用及其在Mkp分化阻滞中的作用

2019级博士生赵一帆为该论文第一作者，张玉彬副教授为通讯作者。该研究得到国家自然科学基金（82173546）的支持。