研究人员发现转化性皮肤T细胞淋巴瘤的关键基因组改变

时间：2022-03-02 00:00:00 来源：网络整理

皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)是一种无法治愈的、罕见的皮肤归巢T细胞癌，严重毁容，在晚期是致命的。CTCL最常见的形式是蕈样真菌病，其特征是皮肤斑块、斑块和/或肿瘤病变。另一种形式，Sezary综合征，是CTCL的白血病变种，血液中有循环的恶性T细胞。大细胞转化发生在蕈样真菌病和Sezary患者的亚群，预示着立即转变为侵袭性大细胞淋巴瘤。然而，考虑到CTCL的罕见性质，收集足够的组织标本来研究大细胞转化时的肿瘤微环境一直是潜在治疗进展的一个重要障碍。

在美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research)的期刊《癌症发现》(Cancer Discovery)上发表的一篇新文章中，Moffitt癌症中心的研究人员分享了一项综合的多组学研究，该研究来自一个罕见的队列56名转化CTCL患者，并确定了几个基因组改变和致癌方案，可能是潜在的新的治疗靶点。

“虽然在过去的十年中，许多常见癌症的癌症死亡率已经显著下降，但在罕见癌症，如CTCL，特别是在弱势少数种族群体中，这种成功的代表性不足，令人警醒。”该研究的资深作者陈培玲，医学博士，病理和皮肤肿瘤科的副成员，莫菲特皮肤淋巴瘤多学科诊所(美国最大的CTCL转诊中心之一)的成员

Moffitt的研究人员与MD Anderson癌症中心的科学家合作，对来自转化CTCL患者的70个活组织切片和16个新鲜组织标本进行了多组学分析，并使用横跨整个外显子组测序的整合方法研究了肿瘤生态系统。单细胞RNAseq和免疫分析的单细胞V(D)J测序和多重免疫荧光研究研究人员发现，转化CTCL的基因组图谱具有较高的肿瘤突变负荷和UV突变特征，这些特征对生存有预后影响。重要的是，来自黑人/非裔美国人的转化CTCL样本显示，与缺陷DNA错配修复相关的紫外信号的贡献显著降低，突变信号的富集显著增加。研究团队还在转化CTCL中发现了几个周期性突变的途径和基于外显子的驱动事件，并显示了皮肤转化T细胞与血液中白血病T细胞的基因组景观的不同。揭示了在疾病晚期利用两体间的差异或协同治疗脆弱性的机会。

为了在单细胞分辨率下审问转化的CTCL肿瘤生态系统，研究人员随后通过单细胞RNA和V(D)J测序分析了来自16个新鲜组织活检的34912个细胞。研究团队确定了恶性T细胞在大细胞转化中利用的核心致癌程序，包括氧化磷酸化的代谢重编程、细胞可塑性、MYC、E2F和巨噬细胞迁移抑制因子活性的上调，MHC-I下调提示免疫监视逃逸。通过使用氧化磷酸化、MUC和多重免疫荧光成像的新型小分子抑制剂进行药理学扰动研究，进一步验证了这些特征。

“虽然还需要在更大的队列和临床前模型中进一步验证，但我们的研究为社区提供了一个关键的资源，收集了迄今为止研究的最大的转化CTCL样本，第一个大细胞转化时基因组改变的全面概要。在单细胞分辨率下解剖t细胞淋巴瘤肿瘤微环境的蓝图，并在转化CTCL中识别潜在的预后信号和新的治疗靶点。我们预期这项研究的结果可以推广到其他t细胞淋巴瘤，并将有助于开辟新的免疫治疗策略来对抗这种目前无法治愈的癌症。”陈说。

尽管众所周知，在CTCL中存在种族差异，黑人和非裔美国人患者表现出更差的临床结果，但这种差异背后的潜在生物学因素尚不清楚。研究人员希望他们的发现可以为这种差异的潜在基因组相关性提供见解。未来的研究包括更大的样本规模，从脆弱人群和研究他们的肿瘤微环境预测生物标志物和新的治疗靶点，有望有助于减少CTCL的种族差异。

文章标题

Genomic and single-cell landscape reveals novel drivers and therapeutic vulnerabilities of transformed cutaneous T-cell lymphoma

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