病毒触发自身免疫的新机制被揭示

通常感染人类的玫瑰病毒，被认为会导致一系列自身免疫性疾病，但它们是如何做到这一点的还没有被确定。现在，一项研究表明，在小鼠中，感染玫瑰疹病毒 (Roseolovirus)会导致在晚年发生自身免疫性胃炎，这表明了Roseolovirus感染和自身免疫之间的因果关系。这项研究结果发表在2月28日的《实验医学杂志》上。

几乎每个人都曾在某种程度上感染过人类Roseolovirus HHV-6和HHV-7。由此导致的疾病通常是儿童感染，特征是几天高烧，然后出疹，但在这些急性症状消失后，病毒会留在体内。此前的研究表明，Roseolovirus病毒感染在自身免疫性疾病中发挥作用，而最近的研究表明，人类Roseolovirus病毒可能是严重自身免疫性疾病系统性硬化症的触发器。然而，很少有动物模型可以尝试梳理出这种特殊联系的可能机制。

位于圣路易斯的华盛顿大学医学院的风湿病学家Wayne横山领导的一个研究小组此前已经确定了一种小鼠版本的Roseolovirus病毒，并对其进行了测序，这种病毒被称为小鼠Roseolovirus病毒(MRV)，它与人类Roseolovirus病毒高度相关。令人好奇的是，MRV感染的症状与小鼠胸腺病毒(也称为小鼠胸腺淋巴细胞病毒)相似，但研究人员不能确定它们是否是同一种病毒，因为没有可以追溯到小鼠胸腺病毒最初描述的样本公开可用。圣路易斯华盛顿大学医学院的风湿病学家、这项新研究的合著者Tarin Bigley说:“这篇发表在[小鼠胸腺病毒]上的最后一篇论文表明，新生儿感染导致了晚年自身免疫性胃炎的发展。”“由于一种潜在的相似病毒会在生命后期引发自身免疫，这引发了对这篇论文的兴趣”。

在目前的研究中，研究人员观察到，感染了鼠Roseolovirus病毒的新生小鼠在出生后的第12周会患上自身免疫性胃炎——也就是胃的炎症。导致胃炎的不仅仅是感染，尤其是病毒复制:当研究人员在生命的第一周阻断病毒复制时——而不是最初进入或病毒基因表达——感染本身并没有引起自身免疫性胃炎。“同样让我们惊讶的是，当我们在胃中寻找病毒复制时，我们看到的是自身免疫性疾病，但我们没有看到病毒复制，”Bigley说。相反，在急性病毒感染消失后的几周到几个月，胃里的炎症会发生。“这表明，就耐受性丧失和自身免疫性疾病的发展而言，可能存在更广泛的原因。”

对病毒感染后自身免疫的两个很好的解释是分子模拟和旁观者效应。在分子模拟中，病毒蛋白和细胞蛋白之间的相似性导致免疫细胞错误地攻击身体，而在旁观者效应中，病毒感染引起的高水平炎症激活免疫细胞，导致它们攻击健康组织。这两种机制都不可能在这里起作用，Bigley说：病毒感染后观察到的广泛的自身抗体反应反驳了拟态，即细胞蛋白质被偶然识别。“就旁观者效应而言，我们在感染期间没有看到胃的炎症，我们也没有看到胃中的复制。因此，这种病毒在胃中引起如此多的炎症，以至于免疫细胞变得失调，并识别胃细胞，这是不合适的。”

此外，事实证明，受到攻击的不仅仅是胃。Bigley说:“我们看到了针对广泛靶点的自身抗体，这提示我们，新生儿感染后可能会出现更广泛的自身免疫反应。”因此，研究人员把注意力集中在胸腺上，在这个器官里，T细胞被训练不去攻击身体自身的细胞。他们发现，这种中枢耐受的一些机制似乎被Roseolovirus感染破坏了，导致释放出自身反应性T细胞，然后攻击胃部。

这项“可靠”的研究显示了“一种新的机制，可以解释病毒感染如何触发自身免疫，除了众所周知的机制，如抗原拟态、表位扩散或旁观者效应”。

“据我所知，人类Roseolovirus病毒(HHV6)和自身免疫性胃炎之间还没有已知的病毒关联，但如果这是一种“打了就跑”的效应，变化在很长一段时间后才显现，当然在流行病学上很难确定，除了胸腺耐受性的破坏，也可能存在其他机制——另一个可能掩盖人类这种关联的因素是，病毒也可以在特定情况下阻止自身免疫。”

研究人员正在进一步研究Roseolovirus感染究竟是如何破坏中枢耐受的。“我们正在试图弄清楚，这是否与病毒在感染过程中改变的途径有关，或者可能与胸腺中对病毒的炎症反应有关，从而影响耐药性。这两种情况都有可能，”Bigley解释道。该团队还在研究针对非胃目标的自身抗体如何转化为其他器官的自身免疫性疾病。

Bigley说，小鼠模型为人类Roseolovirus病毒感染在自身免疫之前可能发生的情况提供了一些线索。他说，一个重要的发现是，复制必须发生在自身免疫性胃炎发生的关键时期。“大多数野生小鼠都感染了这种病毒，这与大多数在年轻时感染Roseolovirus的人类非常相似。我们知道，大多数感染这种病毒的人…不会发展成自身免疫性疾病我们的研究表明，感染的时间甚至感染发生的背景可能对生命后期自身免疫的发展非常重要。”