干细胞揭示罕见免疫疾病的基础

时间：2022-07-26 10:15:06 来源：网络整理

KAUST研究人员的一项新的干细胞研究有助于解释一种罕见的遗传性疾病——维斯科特-奥尔德里奇综合征(WAS)，产生的分子线索可能会为一种毁灭性的免疫缺陷疾病带来新的治疗方法。

大约每10万名婴儿中就有1人患有这种疾病，导致频繁的出血和感染，同时也增加了危及生命的炎症疾病和某些癌症的风险。编码WASp - Wiskott-Aldrich综合征蛋白的基因突变会导致免疫异常，这一点已经被人们知道近30年了，但是这种蛋白的精确功能一直没有被科学家们发现。

为了更好地理解WASp的作用，干细胞生物学家Mo Li和他的KAUST同事与来自美国加州索尔克生物研究所的合作者合作，从免疫缺陷患者身上创建了一组诱导多能干细胞(ipSCs)。他们还使用基因编辑来修复患者诱导多能干细胞的突变错误，或者删除野生型诱导多能干细胞系的整个WAS基因，从而得到除了WAS基因序列之外其他所有方面都匹配的配对干细胞系。

“这些是强大的模型，可以帮助我们在真实的人类细胞环境中理解WASp的功能和Wiskott-Aldrich综合征的疾病机制，”Li说。

这些干细胞及其分化的后代使研究人员能够研究不同免疫细胞系中异常WASp活性的后果。他们发现，没有WASp有效版本的细胞中，另一组名为RNA剪接因子(RNA splicing factors)的蛋白质水平升高，这种蛋白质在处理基因转录过程中发挥着关键作用，从而编码出正确的配方。

由于这些剪接因子的水平如此之高，转录本经常会被截断或以缺失域告终。一般蛋白质功能受损，细胞也会出现不适。

在与生物工程师萨米尔·哈姆丹和他的实验室小组的合作中，研究人员展示了一种可操作的WASp与一种特殊的剪接因子SRSF2一起工作。该团队继续表明，需要WASp通过产生瞬时的液体状蛋白质和核酸簇来抑制SRSF2的活性。这些亚细胞中心被称为生物分子凝析物，通常包含WASp以及dna - rna复制酶、新合成的基因转录和剪接因子，包括SRSF2。

“我们的研究首次揭示了WASp是一种可以直接参与RNA剪接过程的相分离蛋白，”共同第一作者、博士生袁宝雷说。

值得注意的是，WASp的缺陷可以通过基因靶向SRSF2的活性来克服。例如，在干细胞来源的免疫细胞中，抑制这种剪接因子的表达有助于阻止炎症促进分子的释放，这一发现提出了诱人的治疗可能性。“SRSF2可以成为管理维斯科特-奥尔德里奇综合征的潜在目标”。

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