如何探索单个基因组内部的军备竞赛

生物军备竞赛在自然界是司空见惯的。例如，猎豹已经进化出一种流线型的身体形态，适合快速奔跑，使它们能够美餐一顿同样速度快的瞪羚，其中速度最快的瞪羚可能会逃避捕食。在分子水平上，免疫细胞产生蛋白质来征服病原体，而病原体可能会进化出突变来逃避检测。

虽然不太为人所知，但在基因组内部也展开了其他胜人一筹的游戏。在一项新的研究中，宾夕法尼亚大学(University of pennsylvania)的生物学家首次展示了双面基因组军备竞赛的证据，其中包括被称为卫星的重复DNA片段。“反对”军备竞赛中快速进化的卫星的，是与这些卫星结合的类似快速进化的蛋白质。

虽然卫星DNA不编码基因，但它可以促进基本的生物功能，例如形成处理和维护染色体的分子机器。如果卫星重复序列调控不当，就会导致这些关键过程受损。这种破坏是癌症和不孕的标志。

研究人员利用两种密切相关的果蝇，通过有意地引入一种不匹配的物种，例如，一种果蝇的卫星DNA与另一种果蝇的卫星结合蛋白相冲突，来探究这种军备竞赛。结果导致了生育能力的严重受损，凸显了进化的微妙平衡，即使是在单个基因组的水平上。

宾夕法尼亚大学艺术与科学学院(penn 's School of Arts & Sciences)的生物学助理教授米娅·莱文(Mia Levine)说:“我们通常认为，我们的基因组是一个有凝聚力的元素社区，它们制造或调节蛋白质，以构建一个可生育和可生存的个体。”她是这篇《当代生物学》(Current biology)的作者。“这唤起了我们的基因组元素之间合作的想法，这在很大程度上是正确的。

她说:“但我们认为，其中一些因素实际上对我们有害。这个令人不安的想法表明，需要有一种机制来控制它们。”

研究人员的发现可能也与人类有关，表明当卫星DNA偶尔逃脱卫星结合蛋白的管理时，健康可能会发生重大代价，包括影响生育所需的分子途径，甚至可能影响癌症的发展。

Levine实验室的博士后、该研究的第一作者卡拉·布兰德(Cara Brand)说:“这些发现表明，这些元素之间存在拮抗进化，可以影响这些看似保守而必要的分子途径。这意味着，随着时间的推移，需要不断创新来维持现状。”

进化的悖论

人们早就知道，基因组不仅仅是由基因组成的。在产生蛋白质的基因之间可以发现Levine所说的“官样文章”。

她说:“如果基因是单词，你要读我们基因组的故事，这些其他部分是不连贯的。在很长一段时间里，它被视为基因组垃圾而被忽视。”

卫星DNA是所谓的“垃圾”的一部分。黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)是一种经常被用作科学模型的果蝇，它的卫星重复序列约占基因组的一半。然而，由于卫星重复序列进化得如此迅速，没有任何明显的功能后果，科学家过去认为它们不太可能在人体中发挥任何有用的作用。

但最近的研究修正了这种“垃圾DNA”理论，揭示了包括卫星重复序列在内的“官样文章”扮演着多种角色，其中许多与维持基因组完整性和细胞核结构有关。

Levine说:“这就产生了一个悖论。“如果基因组中这些高度重复的区域实际上做着重要的工作，或者如果管理不当，可能是有害的，这表明我们需要对它们进行控制。”

2001年，一组科学家提出了一个理论，认为随着卫星蛋白的快速进化和卫星结合蛋白的进化，共同进化正在发生。在此后的20年里，科学家们为这一理论提供了支持。通过基因操作，这些研究将一种卫星结合蛋白从一个物种引入到一个近缘物种的基因组中，并观察错配的结果。

Brand说:“通常这些基因互换会导致功能障碍，特别是破坏了通常由基因组中富含重复DNA的区域介导的过程。”

新的工具来证明这一点

这些研究为共同进化理论提供了支持。但是，在研究人员能够通过实验操作卫星结合蛋白和卫星DNA之前，不可能证明他们观察到的破坏是由于这两种元素之间的相互作用引起的。

在目前的研究中，Levine和Brand找到了一种方法。另一种果蝇——模拟果蝇(Drosophila simulans)缺乏一个卫星重复序列，该重复序列跨越了其近亲黑腹果蝇（D. melanogaster）身上多达1100万个核苷酸碱基对。众所周知，这颗卫星与一种名为母性单倍体(Maternal Haploid，MH)的蛋白质占据相同的细胞位置。研究人员还获得了一种缺乏1100万个碱基对重复序列的D. melanogaster突变株。

Levine说:“事实证明，果蝇在没有这种重复的情况下也能很好地生存和繁殖。所以这给了我们一个操纵军备竞赛双方的独特机会。”

为了首先研究卫星结合蛋白侧，研究人员使用了CRISpR/Cas9基因编辑系统，从D. melanogaster中移除最初的MH基因，并重新添加该基因的D. simulans版本。与对照组雌性果蝇相比，携带D. simulans MH基因的雌性果蝇的生育力显著降低，产卵量大大减少。

然而，完全缺乏MH的果蝇无法产生任何后代;这些胚胎无法存活。

Brand说:“这很有趣，因为它表明这些卫星结合蛋白是必不可少的，尽管它们正在迅速进化。进行基因交换表明，我们可以挽救制造胚胎的能力。但另一项与卵巢和卵子产生有关的功能受损了。”

Brand和Levine仔细观察卵巢后发现，卵子形成减少和卵巢萎缩的明显原因是DNA损伤。这种损伤通常会触发检查点蛋白来阻止发育途径。当研究人员在一只检查点蛋白断裂的苍蝇身上重复这项实验时，卵子产量恢复到较高水平。

随后准备测试共同进化军备竞赛的另一面，以找到证据表明，交换的MH蛋白产生的问题是由于与1100万碱基对卫星不相容，或者是它们作用于不同的遗传元素。在这里，他们依靠缺失重复序列的黑腹果蝇株，发现基因交换现在对这些果蝇没有影响。DNA损伤水平、产卵量和卵巢大小均正常。

通过研究人类MH蛋白的近亲，一种名为斯巴达（Spartan）的蛋白质，科学家们对这些结果背后的机制提供了线索。据了解，在人类体内，斯巴达消化的蛋白质可能会卡在DNA上，对DNA必须经历的各种过程和包装构成障碍。Levine说:“在我们迄今为止发现的所有东西之后，我们想，也许这种错误的蛋白质物种版本正在咀嚼它不应该嚼的东西。”

斯巴达经常针对的一种蛋白质是拓扑异构酶II (Top2)，这种酶可以帮助化解紧密缠绕和缠结的DNA中的缠结。为了了解MH基因失配的负面影响是否是由于Top2的不恰当降解，他们过表达Top2，发现育性恢复。降低Top2则加剧了生育能力的下降。

Brand说:“MH参与的修复过程发生在酵母中，在果蝇中，在人类中，在整个生命树中。然而，我们看到了这些蛋白质的快速或适应性进化。这表明，这种看似保守而必要的途径需要进化创新。”换句话说，共同进化必须快速进行，只是为了维持这条基本路径。

在未来的工作中，Brand和Levine将研究卫星以外的基因组片段是否参与其中，并将研究其他生物，包括哺乳动物，以深入研究这些进化军备竞赛的分子参与者。

Levine说:“没有理由相信这些军备竞赛只在果蝇身上上演。灵长类动物中同样类型的蛋白质和卫星蛋白也在快速进化，这告诉我们，我们正在研究的内容与广泛相关。”

本研究涉及的焦点基因在人类健康中具有重要作用。斯巴达突变与癌症有关，而卫星DNA的无效调控可能为不育和流产提供线索。

Levine说:“流产的数量非常高，当然，卫星DNA是非整倍体和基因组不稳定的未经探索的来源。”

Cross-species incompatibility between a DNA satellite and the Drosophila Spartan homolog poisons germline genome integrity