Nature：遗传和化疗对生殖系高突变的影响

研究人员发现孩子突变数量的增加与生父的精子随机突变率较高有关，与化疗或DNA修复中的罕见遗传缺陷有关 新的研究发现，一些罕见的儿童基因突变率较高的病例，即所谓的高突变，可能与父亲接受了某些化疗有关。

来自维康姆桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)的研究人员及其合作者分析了超过2万个家庭的基因信息，确定了12名儿童的基因突变比一般人群多2到7倍。研究小组认为，其中大部分与生父精子的突变增加有关。

这项研究今天(2022年5月11日)发表在《自然》(Nature)杂志上。研究表明，这些父亲中有不到一半的人在早期接受过某些类型的化疗，这可能与他们的精子细胞突变数量增加有关。

虽然这些儿童中的高突变病例是罕见的，而且在绝大多数儿童中不会导致遗传疾病，但高突变会增加儿童患罕见遗传疾病的风险。进一步的研究是很重要的，因为它对那些接受化疗并希望将来有孩子的患者有影响。

如果进一步的研究证实了化疗的影响，患者将有机会在治疗前冷冻他们的精子。

基因组代代相传时，复制的错误率非常低。然而，由于人类基因组包含30亿个字母，精子和卵子的随机突变是不可避免的，并从父母传递给孩子。这意味着通常每个孩子都有大约60到70个新的突变，而他们的亲生父母没有。这些突变是导致遗传变异和许多遗传疾病的原因。大约75%的随机突变来自于父亲

大多数遗传疾病只有当一个重要基因的两个拷贝都被破坏时才会发生，导致所谓的隐性疾病。例如，如果只有一个副本被破坏，被新的突变破坏，基因的剩余功能副本将能够预防疾病。然而，少数遗传病，即显性遗传病，发生在只有一个基因副本受损的情况下。这些显性疾病可能是由单个随机突变引起的。

影响突变率的主要因素之一是父母的年龄，父亲每年增加1.3个突变，母亲每年增加0.4个突变如果生殖系突变的数量较多，那么孩子出生时就有较高的风险患上显性疾病。然而，儿童的高突变并不总是意味着他们会有显性障碍。

在威康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)及其合作者开展的一项新研究中，科学家们利用现有数据库中的基因数据和家庭健康史，识别出突变率异常高的儿童(比平均水平高出2至7倍)，以调查这些基因的来源。该研究小组分析了来自英国超过2万个家庭的数据，这些家庭的孩子有可能患有遗传疾病，这些孩子参与了“解读发育障碍和10万个基因组”项目。

他们发现，在这些家庭中，患有高突变的儿童非常罕见。由于在大约20000名儿童中只有12名患有高突变，所以这些突变的增加率不可能是由常见的接触造成的，如吸烟、污染或常见的基因变异。

其中8个孩子的基因突变可能与他们父亲的精子有关。我们有可能对其中7个家族进行详细的调查，在这些家族中，过量的突变来自于生父。其中两位父亲有罕见的隐性基因变异，会损害DNA修复机制。

其他五名男性在怀孕前都曾接受过化疗。其中三个孩子有一种使用铂类药物化疗所特有的突变模式，另外两个孩子的父亲都接受了芥末衍生烷化剂的化疗。然而，通过将遗传数据与匿名健康数据联系起来，可以表明，在怀孕前接受过化疗的大多数父亲和所有母亲所生的孩子都没有明显的突变。

这项研究展示了以安全、匿名和可信的方式将全国遗传数据和常规临床记录联系起来的价值，从而对意想不到但重要的问题提供独特的见解。通过英国健康数据研究中心及其合作伙伴的努力，这种对潜在临床相关性的负责任分析在未来将更容易进行。

虽然化疗是治疗癌症最有效的治疗方法之一，但人们普遍认为，它可能会产生破坏性和削弱体质的副作用。临床医生在开药时要考虑到这些因素。

如果这些类型的化疗被证明会影响一些患者的精子，这可能会对治疗计划和计划生育产生临床影响。在改变男性癌症的治疗方法之前，还需要进一步的研究来更深层次地调查这一点。目前还不清楚为什么这些类型的化疗似乎对精子的影响大于对卵细胞的影响。

该研究的第一作者、韦尔科姆桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)的博士后研究员乔安娜·卡普兰尼斯(Joanna kaplan)博士说:“这些儿童的高突变是普通人群的2到7倍，这是罕见的，因此不会由常见的致癌物或接触到常见的致癌物质引起。我们的研究分析了超过2万个家庭，并强调了这些突变的新原因，将它们与父亲精子的生殖系突变联系起来，并确定了一个新的突变特征。了解精子中这些生殖细胞突变的影响，可以帮助我们发现为什么有些人的孩子更有可能有这些随机突变，并帮助预防这些导致疾病的突变。”

英国剑桥大学HDR主任约翰·达内什支持了这项研究，他说:“这些儿童的高突变是一种罕见但重要的现象，它增加了改变生命的基因疾病的风险。通过大规模收集遗传数据，并将其与常规临床数据(如父母的医院记录)联系起来，该团队已经确定了可能影响未来医疗决策的新的风险因素。这项工作优雅地展示了英国健康数据研究中心的理解疾病原因项目如何以安全、匿名和可信的方式帮助将全国性的遗传数据和临床记录联系起来，为意想不到但重要的问题提供独特的见解。”

伦敦玛丽女王大学的马克·考尔菲尔德爵士是英国基因组学的前首席科学家，他说:“这些发现是有可能的，因为从10万基因组计划中获得了完整的基因组和家庭成员的健康记录数据。”这些发现可以帮助癌症患者考虑计划生育。”

韦康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)资深作者、人类遗传学主任马修·赫尔斯(Matthew Hurles)教授说:“化疗对许多癌症都是一种非常有效的治疗方法，但不幸的是，它可能会产生一些破坏性的副作用。我们的研究发现，在极少数男性中，两种类型的化疗及其对精子的影响之间存在貌似合理的联系。这些结果需要进一步的系统研究，以确定化疗和精子突变之间是否存在因果关系，以及是否有一种方法可以在治疗前识别有风险的个体，以便他们采取计划生育措施，例如在治疗前冷冻他们的精子。我还要感谢那些为这项研究提供基因和健康信息的家庭。”

参考文献:“遗传和化疗对生殖系高突变的影响”，Nature, 2022年5月11日。DOI: 10.1038 / s41586 - 022 - 04712 - 2

笔记

2013年5月17日，Catarina D. Campbell和Evan E. Eichler合著的《人类生殖系突变的特性和比率》遗传学趋势．
DOI: 10.1016 / j.tig.2013.04.005

“发育障碍中新生突变的患病率和结构”，通过解密发育障碍研究，2017年1月25日，自然．
DOI: 10.1038 / nature21062