抗生素影响肠道微生物群和耐药性的新证据

抗生素通常用于治疗感染和确保外科手术的安全。然而，它们的过度使用导致了耐药细菌的出现和传播，导致了一场“军备竞赛”，在这种竞赛中，更有效的药物正成为一种必要。由于抗菌素耐药性代表着世界范围内日益严峻的医疗保健挑战，来自卢森堡系统生物医学中心(LCSB)和生命科学系(DLSM)的系统生态学研究小组以及DLSM的分子疾病机制小组的研究人员探索了抗生素治疗对小鼠肠道微生物群落的影响。他们的研究结果最近发表在《Nature Communications》杂志上，强调了一些细菌比其他细菌更有可能获得抗菌素耐药性基因。研究人员还描述了肠道微生物群中涉及抗生素耐药性短期进化的关键机制。

在小鼠模型中研究肠道抵抗体

抗生素在人类疾病治疗和畜牧业中的使用，加剧了全球抗菌素耐药性(AMR)的形成。许多细菌现在已经对几种抗生素产生了耐药性，从而阻止了对感染的综合治疗，并导致全世界死亡人数迅速增加。《柳叶刀》杂志最近发表的一篇文章显示，2019年，全球与耐药感染相关的负担估计为约500万人死亡，其中抗生素耐药性是约130万人死亡的直接原因。系统生态学小组负责人保罗·威尔姆斯教授详细介绍说:“目前的趋势显然不是下降，COVID-19进一步加剧了抗菌素耐药性问题，到2050年，我们每年将有1000万人死亡。这就是抗生素耐药性目前被称为‘无声的大流行’的原因。然而，关于其演变、时间尺度和传播仍有很多需要了解。”

来自卢森堡大学的研究人员使用了一个小鼠模型来更好地理解形成抗菌素耐药性进展的机制。他们用广谱抗生素鸡尾酒治疗一组小鼠(这是术前治疗方案的代表)，并跟踪其对小鼠肠道微生物群的影响，研究了一些细菌是如何获得抗菌素耐药性基因的。“我们设计我们的研究是为了了解耐药性基因是在哪个阶段获得的，以及在单一的抗生素疗程后耐药性病原体是如何出现的，”系统生态学小组的博士后研究员、该出版物的第一作者之一劳拉·德·尼斯博士解释说。

抗生素引起的成分变化

研究人员观察到抗生素治疗小鼠的肠道微生物组的组成发生了重大变化。虽然大多数常住细菌种群因抗生素治疗而减少，但Akkermansia muciniphila和肠杆菌科、肠球菌科和乳酸菌科的成员对抗生素治疗仍不耐受。

“有趣的是，我们已经知道这些细菌在帕金森氏症患者的肠道中富集，并与其他慢性疾病有关，”分子疾病机制小组的负责人伊丽莎白·勒特利尔博士补充说。“它们对抗生素更有耐药性的事实表明，耐药耐药性的影响是多么广泛，以及更好地了解其潜在机制是多么重要。”

抗菌素耐药性基因增加

除了肠道微生物组组成的变化，科学家们还观察到，抗生素治疗的小鼠表现出明显更高的抗菌耐药基因丰度。更具体地说，他们发现对四种抗生素中的三种产生耐药性的基因有所增加，分析表明，这些基因可能是随着时间的推移而获得的，而不是最初编码在细菌DNA中。“我们的结果表明，使用抗生素的选择性压力可能导致肠道微生物群中抗菌素耐药性的实时进化，”系统生态学小组成员和该论文的共同第一作者Susheel Bhanu Busi博士解释说。“这意味着单一的治疗可能已经足够驱动微生物群落内的变化，并导致一些细菌获得新的耐药性基因。”

抗菌素耐药性通过流动遗传元件传播

我们已经知道，细菌可以通过两种不同的遗传机制产生抗菌素耐药性，一是自发突变，二是通过流动遗传元件(MGEs)积累和传播耐药基因。这些元素是一种遗传物质，可以从一个物种转移到另一个物种。它们通过一个被称为水平基因转移的过程，促进细菌群体之间的抗性基因转移。

为了更好地理解导致在抗生素治疗的小鼠中观察到的抗菌素耐药性基因增加的机制，研究人员调查了MGEs的作用。他们发现，整合子，一种特殊类型的可移动基因元件，在介导对抗生素鸡尾酒疗法的耐药性中发挥了关键作用。保罗·威尔姆斯教授说:“在我们的抗生素治疗小鼠中发现的耐药基因大多是由整合子赋予的，这突出了抗生素耐药性传播的一种被低估的遗传机制。这些结果阐明了塑造抗生素暴露群体组成和抗菌素耐药性进化的短期过程。”

由于许多整合子与耐抗生素治疗的细菌家族(如Akkermansiaceae和Enterobacteriaceae)的基因组相关，这些发现也加强了某些分类群的重要性。保罗·威尔姆斯教授总结道:“这项研究强调了特定细菌的关键作用，考虑到这些细菌与一些慢性疾病的关联，我们需要继续探索整合子在促进该分类体内外抗菌药物耐药性方面的作用。”

卢森堡大学提供