《Nature Neuroscience》大脑可塑性会导致更严重的癫痫发作

斯坦福大学的研究人员发现，一些癫痫患者的癫痫发作变得更频繁或更严重，因为大脑学习癫痫发作的方式与学习技能的方式相同。

斯坦福大学医学院的一项新研究发现，癫痫发作加剧的机制与熟能生巧的机制相同。

这项研究对患有癫痫的啮齿动物进行了研究，为癫痫发作如何恶化的机制提供了一个重要的新见解:癫痫发作能使参与癫痫发作的神经纤维更好地隔离，从而使大脑更有效地癫痫发作。这一发现解释了为什么不服用药物或药物对癫痫没有反应的癫痫患者癫痫发作更频繁、更严重。

这项研究发表在5月2日的《Nature Neuroscience》杂志上。

这一研究结果代表了一种被称为活动依赖性髓鞘化的大脑可塑性导致疾病的第一个已知例子。该研究还建议采用新的药物靶点来打断这一过程，防止癫痫发作升级。

“我对我们所看到的感到惊讶。最初，我认为因为这是一个疾病过程，我们会看到髓鞘以某种方式缺乏，”该研究的主要作者Juliet Knowles说。“我们看到的是髓鞘形成的模式有利于癫痫的进展。”

该研究的资深作者是Michelle Monje，医学博士，神经学和神经科学教授，以及John Huguenard，博士，神经学和神经科学教授。

髓磷脂是隔离神经的脂肪物质。Monje的研究小组发现，在适应性髓鞘形成过程中，大脑会增加有髓纤维的数量，并增加神经纤维周围皮层的厚度。这种隔离有助于巩固我们在大脑的物理结构中所学到的东西。

髓鞘的可塑性有助于许多大脑功能，包括注意力、学习和记忆。正常情况下，当某人练习一项新技能时，比如骑自行车或弹钢琴，神经兴奋会触发适应性髓鞘形成。最繁忙的神经被更厚的绝缘髓磷脂层覆盖，提高了用于技术的神经网络的速度和同步性，使人成为更好的自行车手或更有成就的音乐家。

但这项研究首次表明，髓鞘化也可以使神经在不需要的行为中更有效率。

癫痫发作时，神经元以异常的同步方式放电。根据癫痫发作的类型，相关的神经回路可能局限于大脑的一个小区域，也可能延伸到大脑的一大片区域——但每次都是相同的回路。

就像大量的钢琴练习可以导致一层厚厚的髓鞘，以提高演奏贝多芬奏鸣曲所需的特定电路的效率一样，大量的癫痫发作可以增加发生癫痫的电路的髓鞘化，从而提高电路的效率。这使得大脑更容易发生癫痫，就像在第50遍演奏贝多芬比在第5遍更容易一样。

Knowles说:“我们认为癫痫发作始于神经元机制，但髓磷脂的重新排列确实加剧了大脑网络的病理变化。”这一过程似乎是癫痫患者不服药或对药物没有反应的一个原因，随着疾病的发展，他们可能会经历更频繁和/或更强烈的癫痫发作。

Knowles说:“这是首次证明在疾病背景下髓鞘发育不良，我认为这只是冰山一角。我们必须探索它在不同类型的癫痫以及其他神经和神经精神疾病中是如何发挥作用的。”

在某些癫痫发作中，异常的神经元活动会引起抽搐;在另一些情况下，人们失去肌肉张力，导致他们崩溃。

研究人员关注的是一种常见的失神发作，在这种情况下，所有行为都会停止，通常持续时间不到一分钟。癫痫发作的人看起来像是在发呆或做白日梦。他们还会经历短暂的意识丧失;后来，他们不知道发生了什么。这些癫痫发作，虽然没有那些引起抽搐或崩溃的发作那么剧烈，但仍然会干扰癫痫患者的生活，并且可能是危险的，比如，有人在过马路时失神发作。

患有某些类型癫痫的儿童和成人每天会经历数百次失神发作。虽然药物可以治疗，但大约30%的儿童缺乏症患者仍然会癫痫发作，即使他们在服用药物。

Knowles说:“对于大多数形式的癫痫，我们没有治疗疾病的方法。我们可以使用药物暂时停止癫痫发作，但这并不能解决大脑结构上发生的问题。”

为了了解癫痫发作如何改变大脑，研究人员研究了失神发作的啮齿动物。与人类某些类型的癫痫一样，这些动物在生命早期就会癫痫发作，并随着时间的推移逐渐加重。

在失眠症大鼠的大脑中，研究人员观察了称为少突胶质细胞的髓鞘形成细胞的变化。与癫痫发作开始前相比，在发作期结束时(4.5个月后)，动物有更多和更大密度的新或正在分裂的少突胶质细胞前体细胞，以及更成熟的少突胶质细胞。

这一发现与神经纤维上较厚的髓磷脂涂层的存在相一致——在癫痫发生的大脑区域，有更多的神经纤维含有髓磷脂。然而，在不常见癫痫的大脑区域，髓鞘的形成没有变化。此外，没有癫痫发作的对照动物也没有出现这些变化。

为了查明阻断癫痫引起的髓鞘形成是否可以阻止癫痫的发展，研究人员对小鼠进行了基因工程，以进一步了解失踪性癫痫。科学家们改变了小鼠少突胶质细胞前体细胞中的一种重要受体，这种受体是适应性髓鞘形成所必需的。由于基因工程，研究人员可以选择性地从这些小鼠的少突胶质细胞前体细胞中删除受体TrkB，即癫痫发作预期开始的时候。当TrkB被删除后，小鼠仍然有一些癫痫发作，但癫痫发作的次数减少了，也没有变得更频繁。

研究人员还使用了一种阻断少突胶质细胞前体细胞成熟的药物，在小鼠开始癫痫发作一周后开始给药。研究结果与基因工程小鼠的结果相似:癫痫仍会发生，但没有变得更糟或更频繁。

在研究中使用的药物，HDAC抑制剂，包括一些FDA批准的药物。科学家们希望研究这类药物是否能改善治疗结果，尤其是在新近诊断出患有严重癫痫的儿童身上。

Knowles说:“在探索神经元活动的病理模式与髓鞘发育不良之间的分子机制，以及探索HDAC抑制对严重和难治性癫痫的潜在作用方面，我们需要做的还有很多。”

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