中山大学教授Nature子刊发表糖尿病新成果

生物通报道 来自中山大学、耶鲁大学的研究人员证实，在脂肪细胞中SENp1介导的NEMO去SUMO化（deSUMOylation）限制了炎症反应及I型糖尿病进展。研究论文发表在11月24日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

本文通讯作者是中组部第十一批“****”入选者、中山大学附属第一医院的王敏(Wang Min)教授。其长期从事炎症及血管生物的信号传导通路的基础研究，在炎症、新生血管的信号传导途径及抗炎、抗新生血管的研究中取得许多重要的发现。在Nature Biotechnology，JCI，JEM, Science Signaling, Cell, pNAS等国际著名期刊发表论文80余篇。

I型糖尿病(T1DM)是一种慢性自身免疫性疾病，抗原特异性、致病性T细胞攻击胰岛导致分泌胰岛素的β细胞特异性破坏，引起临床高血糖症状。一些T1DM前瞻性研究确立了，在糖尿病确诊之前一些炎症标记物水平升高。在临床前糖尿病样本中IL-6、C反应蛋白(CRp)、TNF-α和IL-1β水平显著升高。这些细胞因子诱导了T1DM中β细胞死亡。免疫应答可能是导致这种自身免疫的原因。机体促炎细胞因子持续升高被确定为是一个风险因子，其单独或与其他环境因素联合起作用造成了自身耐受力丧失和T1DM相关自身抗体出现（延伸阅读：《Cell》发布干细胞领域重大进展）。

脂肪组织的功能与糖尿病的形成密切相关。众所周知，脂肪组织在葡萄糖代谢、脂肪营养不良和胰岛素抵抗中起重要作用。近期一些研究表明，脂肪组织不仅是脂肪储存和脂质代谢调控器官，还是具有免疫功能的最大的内分泌器官。有研究报道，脂肪细胞对糖尿病患者中近三分之一的IL-6浓度负责。

核因子活化B细胞K轻链增强子(NF-κB)是一个至关重要的炎症基因激活因子。实验证据表明，SUMO化修饰元件调控了NF-κB信号转导和转录活性。NEMO是对NF-κB激活起重要作用的细胞质IκBα激酶(IKK)复合物的一个组成部分。NEMO可在K277/K309位点发生SUMO1化修饰。SUMO内肽酶(SENps)介导NEMO去SUMO化在抑制NF-κB活性和NF-κB依赖性的转录激活中起重要作用。

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在这篇文章中研究人员证实，脂肪细胞特异性删除SUMO特异蛋白酶SENp1基因的小鼠形成了一些T1DM的症状，包括高血糖、葡萄糖耐受不良及轻度的胰岛素抵抗。来自SENp1缺陷小鼠的胰腺周围脂肪组织显示NF-κB活性增强及促炎症细胞因子生成增加，这些细胞因子诱导了邻近胰岛中的CCL5表达，引导了对胰岛的细胞毒效应。

机制研究表明，删除脂肪细胞中的SENp1可促进NEMO赖氨酸277/309位点SUMO化，增强NF-κB活性、促进细胞因子生成和胰腺炎症。他们进一步证实，NF-κB抑制剂可以抑制SENp1缺陷小鼠体内前期糖尿病细胞因子生成，β细胞损伤，改善T1DM表型。喂给高脂饮食可以促进SENp1缺陷小鼠的1和2型糖尿病表型。

新研究揭示了从前未知的与脂肪细胞功能障碍相关的T1DM发病和进展调控机制。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

SENp1-mediated NEMO deSUMOylation in adipocytes limits inflammatory responses and type-1 diabetes progression

Adipocyte dysfunction correlates with the development of diabetes. Here we show that mice with a adipocyte-specific deletion of the SUMO-specific protease SENp1 gene develop symptoms of type-1 diabetes mellitus (T1DM), including hyperglycaemia and glucose intolerance with mild insulin resistance. peri-pancreatic adipocytes from SENp1-deficient mice exhibit heightened NF-κB activity and production of proinflammatory cytokines, which induce CCL5 expression in adjacent pancreatic islets and direct cytotoxic effects on pancreatic islets……

作者简介：

王敏

长期从事炎症及血管生物的信号传导通路的基础研究，在炎症、新生血管的信号传导途径及抗炎、抗新生血管的研究中取得许多重要的发现。在Nature Biotechnology，JCI，JEM, Science Signaling, Cell, pNAS等国际著名期刊发表论文80余篇。近五年发表论文36篇，其中通讯作者22篇，影响因子高于10的13篇；多次作为特邀演讲嘉宾参与并主持国际学术会议。

研究方向：炎症和血管生物学研究

主要教育和工作经历：1984年6月毕业于武汉大学，获微生物学学士学位；1989年6月毕业于中科院上海细胞生物学研究所，获细胞生物学硕士学位；1993年6月毕业于英国威尔士大学，获分子生物学和遗传学博士学位；1993年7月至1997年7月在耶鲁大学从事博士后研究，1999年至2014年先后在罗彻斯特大学和耶鲁大学担任助理教授、副教授、终身教授。2014年4月作为中山大学“****”领军人才引进至中山大学附属第一医院工作，任转化医学研究中心主任。

社会兼职：美国耶鲁大学医学院病理系研究生招生委员会主任，耶鲁大学病理学研讨会召集人，美国国立卫生研究院（NIH）研究部（AICS）常务委员，美国NIH基金评审专家，美国NIH “肿瘤微环境”特别成员，美国心脏协会（AHA）国家基金评审专家；Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology , Frontiers in physiology, World J Exp Medicine杂志编委，Science，Nature Medicine, J. Clin. Invest.，Oncogene，Angiogenesis， Cancer Research等杂志审稿人。