山大杜蘅教授Nature子刊发布阿尔茨海默氏症重要发现

生物通报道 来自德克萨斯大学达拉斯分校、山东大学的研究人员在新研究中揭示出了，线粒体酶在阿尔茨海默氏症中的作用。这一重要的研究发现发布在5月6日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

山东大学省立医院的杜蘅(Heng Du)教授和德克萨斯大学达拉斯分校的Lan Guo是这篇论文的共同通讯作者。

一些临床观察结果表明，线粒体功能障碍是阿尔茨海默氏症（AD）最早期的表现之一，是这一神经系统疾病一个标志性病理特征。以往的一些研究还确定了线粒体氧化磷酸化(OXpHOS)受损是AD个体和AD动物模型中线粒体缺陷的一个特征。线粒体OXpHOS效率受损会导致线粒体生物能量学降低，过度生成自由基。

事实上，ATp缺乏和氧化性损伤是AD患者大脑的特征。线粒体OXpHOS效率受损与包括线粒体复合物I-IV在内的线粒体呼吸酶功能障碍及F1FO-ATp合成酶缺陷密切相关。

以往的一些研究大多将焦点放在AD中线粒体复合物IV功能障碍上。然而，这一概念近期遭到了挑战。事实上，除了线粒体呼吸酶缺陷，越来越多的证据表明在AD中线粒体F1FO-ATp合成酶发生了功能障碍。

线粒体F1FO-ATp合成酶包含三个组件，是一个至关重要的线粒体OXpHOS酶，参与调控了线粒体ATp生成及维持线粒体膜电位。除了在线粒体OXpHOS发挥至关重要的功能，近期的一些研究证实F1FO-ATp合成酶还通过与它的OSCp亚基与线粒体通透性转换孔(mpTp)的关键调控因子cyclophilin D (CypD)之间的互作，促进了mpTp形成。

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广泛形成mpTp是一个严重的线粒体病理事件，可导致线粒体跨膜电位(mΔΨ)崩溃，线粒体OXpHOS能力降低，活性氧(ROS)生成增高，及最终细胞死亡。事实上，mpTp激活被视作是AD中线粒体应激的一种关键机制，有人提出是特征性突触功能障碍和认知能力下降的基础。鉴于它在线粒体OXpHOS和mpTp形成中的作用，线粒体F1FO-ATp合成酶失调有可能易于发生OXpHOS效率受损，促进mpTp形成——AD中两个标志性的线粒体缺陷。

然而，到目前为止有关AD中F1FO-ATp合成酶功能障碍的信息仍然有限。相应地， AD中引起该酶缺陷的潜在分子机制仍有待解开。

在这项新研究中，研究人员比较了AD个体、轻度认知障碍（MCI）患者及非AD对照受试者大脑中主要F1FO-ATp合成酶亚基的水平，发现在AD进展过程中OSCp水平选择性降低。

他们还发现，在过表达人类形式β淀粉样蛋白(Aβ)的AD小鼠模型中，突触线粒体中OSCp丧失更加显著。除了OSCp丧失，作者们还在来自AD病例和AD小鼠的大脑中检测到了OSCp与Aβ的直接物理互作。这样的OSCp失常破坏了F1FO-ATp合成酶的稳定性，导致了严重的线粒体功能障碍和突触损害。

进一步的体内研究表明，在AD小鼠中F1FO-ATp合成酶功能障碍对线粒体缺陷形成造成的有害影响。重要的是，恢复OSCp可以改善小鼠或人类神经元中Aβ介导的线粒体功能障碍和突触损伤，进一步支持了在富含Aβ的条件下OSCp失调在线粒体功能障碍中起作用。

因此，由于OSCp失常引起的线粒体F1FO-ATp合成酶功能障碍有可能促进了可以通过OSCp保护阻止的一个主要AD事件，表明OSCp是AD的一个潜在新治疗靶点。

近年的许多研究表明，Aβ与Tau蛋白之间存在极为复杂的互为因果关系，Aβ促进Tau的磷酸化，Tau介导Aβ的神经毒性，两者共同造成神经元的损害。因此，采用一些化学分子来减少Tau有可能是一种治疗AD的新策略。清华大学的研究人员报告称，他们设计并合成出了包含Tau识别部分和E3连接酶结合部分，可促进Tau降解的一系列多功能分子。新研究表明采用这样的多功能肽部分减少Tau或为阿尔茨海默氏症开辟了一条新治疗策略。这项研究工作发布在4月21日的《Cell Chemical Biology》杂志上（清华大学Cell子刊发表老年痴呆新成果 ）。

来自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所、同济大学、暨南大学等处的研究人员证实，传统中药远志（Radix polygalae）和它的活性成分远志皂苷B（Onjisaponin）可以减少β-淀粉样蛋白生成及改善认知障碍。这一研究发现发布在2016年的《pLOS ONE》杂志上（裴钢院士pLOSONE：利用中药来治疗老年痴呆 ）。

阿尔茨海默氏症患者的认知和记忆功能会不断恶化，极大的影响其日常生活能力，这种疾病是老龄化社会面临的一大难题。澳大利亚新南威尔士大学（UNSW）的科学家们在2015年的Nature Communications杂志上发表文章，揭示了阿尔茨海默症早期阶段神经连接遭到破坏的具体机制。这一发现为人们开辟了治疗这种退行性大脑疾病的新途径（Nature子刊发现阿尔茨海默症新机制 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Deregulation of mitochondrial F1FO-ATp synthase via OSCp in Alzheimer’s disease

F1FO-ATp synthase is critical for mitochondrial functions. The deregulation of this enzyme results in dampened mitochondrial oxidative phosphorylation (OXpHOS) and activated mitochondrial permeability transition (mpT), defects which accompany Alzheimer’s disease (AD). However, the molecular mechanisms that connect F1FO-ATp synthase dysfunction and AD remain unclear. Here, we observe selective loss of the oligomycin sensitivity conferring protein (OSCp) subunit of the F1FO-ATp synthase and the physical interaction of OSCp with amyloid beta (Aβ) in the brains of AD individuals and in an AD mouse model. Changes in OSCp levels are more pronounced in neuronal mitochondria. OSCp loss and its interplay with Aβ disrupt F1FO-ATp synthase, leading to reduced ATp production, elevated oxidative stress and activated mpT. The restoration of OSCp ameliorates Aβ-mediated mouse and human neuronal mitochondrial impairments and the resultant synaptic injury. Therefore, mitochondrial F1FO-ATp synthase dysfunction associated with AD progression could potentially be prevented by OSCp stabilization.