昆明植物所从中药升麻中发现乳腺癌抑制活性物质

　升麻是世界公认的著名植物药，其提取物广泛用于治疗更年期综合症和骨质疏松等综合症，在欧美备受关注。中国科学院昆明植物研究所邱明华研究组自2007年发现的升麻生物碱被NpR列为热点化合物（NpR,2007,24:500）之后，一直持续进行升麻三萜抗肿瘤活性物质的发现研究。

近期，该研究组的博士后年寅从云南升麻（Cimicifuga yunnanensis）中得到了新骨架分子 Cimyunnins A-D (1-4)。化合物1的结构特征为存在一个由C-22-C-26构建而成的环戊烯酮G环。其中C-22与C-26形成罕见的碳碳连接，C-22和C-23脱氢成烯，C-24为羰基取代。化合物2和3是一对差向异构体（C-25甲基），结构与1相似，主要区别为C-26位由羰基取代。化合物4则含有一个C-23-C-27位经过C-C重排形成的新五元内酯环。同时发现这些新骨架分子Cimyunnins A-D（1-4）的抗血管生成与一线药物舒尼替尼（Sunitinib）相当的活性。Cimyunnins A在2.5 µM下6、12及24小时均可以显著抑制HUVECs细胞的迁移，作用与阳性对照Sunitinib相当；在鸡胚绒毛尿囊膜模型（CAM Assay）的离体组织实验中（Fig 13c），10 nM/egg的Cimyunnin A同样表现出了与Sunitinib相当的血管生成抑制活性。研究表明对该通路下游靶标进行研究发现磷酸化的AKT (Ser473)及ERK (Thr202/Tyr204)的表达同样受到了抑制。而与此同时VEGFR2，ERK及AKT 总的表达量却没有变化，说明1是通过直接作用于血管内皮细胞表面的VEGFR2进而抑制该信号通路达到抗血管生成的作用。它代表了一种新颖的抗血管生成活性分子的结构模板。这个发现拓宽了对升麻活性的认识，展现了新的研究领域。与研究员杨静合作完成立体结构确定，与昆明理工大学教授张继虹合作完成活性研究。上述成果以New Anti-angiogenic Leading Structure Discovered in the Fruit of Cimicifuga yunnanensis 为题发表于Scientific Reports, 2015, 5, 9026-9030. doi: 10.1038/srep09026)。

三阴性乳腺癌是缺少特效治疗药物的一类特型乳腺癌。最近与中国科学院昆明动物研究所陈策实研究组合作，年寅从升麻三萜化合物筛选抑制三阴性乳腺癌（TNBC）的活性物质时，发现从云南升麻中得到的KHF16能够有效抑制TNBC细胞系的体外存活，KHF16为升麻三萜中C-22与C-16形成6元环醚的特征类型。深入研究表明，KHF16能够显著诱导MDA-MB-468和SW527的细胞增殖，将癌细胞的细胞周期阻滞在G2/M期，同时诱导细胞凋亡。KHF16能降低XIAp、Mcl-1、Survivin和 Cyclin B1/D1等蛋白的表达水平。机制研究发现KHF16抑制TNBC细胞中NF-κB信号通路。KHF16强烈阻断IKKα/β和IKBα磷酸化，p65入核以及NF-κB下游靶基因包括XIAp，Mcl-1和Survivin的表达。 该研究结果表明来源于云南升麻的活性分子KHF16具有抑制多种肿瘤细胞存活的活性，尤其是能阻断NF-κB信号通路来诱导TNBC细胞的细胞周期阻滞和凋亡。最近，该项研究结果KHF16 is a Leading Structure from Cimicifuga foetida that Suppresses Breast Cancer partially by Inhibiting the NF-kB Signaling pathway 在线发表在Theranostics 杂志上（Theranostics 2016, 6(6):875-886. doi: 10.7150/thno.14694）。

同时，邱明华组的王卫华从大三叶升麻中发现A环开环后形成七元环内脂的新升麻三萜化合物，与中国科学院成都生物研究所研究员王飞合作发现肿瘤细胞毒活性，深入研究表明这些活性升麻三萜对STAT3信号通路具有抑制活性（Tetrahedron, 2015, 71:8018-8025）。这是升麻三萜具有STAT3信号通路活性的首次报道。

该研究由国家自然科学基金（U1192604, 8112010819, 81302670, 81560432）等项目资助。

图1 云南升麻新颖结构活性分子Cimyunnins A-D（1-4）的发现及其血管生成抑制活性

图2 三阴性乳腺癌抑制剂KHF16的发现及部分抑制NF-kB信号通路的作用机制