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生物通报道 来自华中农业大学、浙江大学和中国科学院武汉物理与数学研究所的研究人员报告称,他们通过解析METTL3–METTL14复合物的晶体结构揭示出了N6-腺苷甲基化的结构基础。这一重要的研究成果发布在5月25日的《自然》(Nature)杂志上。
华中农业大学的“80后”教授殷平(ping Yin)博士是这篇论文的通讯作者。殷平于2009年至2013年在清华大学颜宁与施一公教授实验室攻读博士后,2013年9月来华中农业大学担任教授,主要研究方向为结构生物学,在Nature、Nature子刊、Cell子刊等国际著名期刊以第一作者或通讯作者发表文章十余篇。
2013年,殷平在清华大学生命科学学院攻读博士后时在颜宁教授的指导下,与清华大学的同事们一起揭示出了ppR蛋白特异识别单链RNA的分子机制。这项研究发表在Nature杂志上(清华大学著名教授连发Nature,CellRes文章解析分子机制 )。2014年,任职华中农业大学的殷平与清华大学的颜宁教授再度合作,证实ppR蛋白的氨基末端片段确定了它的二聚化状态。这一研究发现发表在9月17日的JBC上(清华颜宁Nature之后再度聚焦ppR蛋白)。2016年,殷平教授领导华中农业大学、清华大学的研究人员揭示出了,设计的ppR蛋白识别特异单链RNA的结构基础。这项研究发表在Nature Communications杂志上(华中农业大学80后教授Nature子刊聚焦ppR蛋白)。
N6-甲基腺苷是普遍存在于病毒、细菌、酵母、植物和哺乳动物等许多物种中的一种RNA修饰。它通过影响RNA代谢的几个方面如前体mRNA(pre-mRNA)加工、翻译效率、转录物稳定性和miRNA生物合成,在发育调控、细胞周期、命运决定和热休克应激反应等方面发挥着重要的作用。
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三种不同类型的蛋白质因子与m6A修饰的功能相关:“书写器”蛋白(腺苷甲基转移酶),“擦除器”蛋白(m6A去甲基化酶)和“阅读器”蛋白(m6A结合蛋白)。书写器蛋白和擦除器蛋白分别能够可逆地安装和移除这种修饰,由此生成动态的m6A景观。称作为YTH 结构域家族蛋白的阅读器可选择性结合包含m6A的序列,帮助决定RNA的命运。尽管当前已对擦除器蛋白和阅读器蛋白进行了深入地研究,对书写器蛋白结构缺乏了解成为了阐明m6A多功能一个主要的障碍。
在人类,有两种甲基转移酶METTL3(又叫MT-A70)和METTL14作为“阅读器”蛋白参与了这种修饰。序列分析结果表明,两种蛋白属于1类甲基转移酶家族,它们形成了一种核心催化复合物,这一复合物受到另一亚基WTAp的调控。在体外,单独的METTL3和 METTL14显示比较弱的甲基转移酶活性。然而,METTL3–METTL14复合物却具有高得多的催化活性,目前仍有待结构研究阐明这些甲基转移酶协同发挥作用的机制。
在这篇Nature文章中研究人员报告称,获得了处于无配体、结合S-腺苷甲硫氨酸(AdoMet)和结合S-腺苷同型半胱氨酸(AdoHcy)三种状态,具有MTase结构域的METTL3–METTL14异源二聚体晶体结构,分辨率分别达到1.9、1.71 和1.61 埃(Å)。他们证实METTL3 和METTL14均采用了I类Mtase折叠,它们通过一个广泛的氢键网络与彼此互作,生成了一个正电荷沟槽(groove)。值得注意地是,他们只在METTL3的这一口袋而未在METTL14中观察到AdoMet。结合生化分析,这些结果表明在这一m6A甲基转移酶复合物中,METTL3的主要功能是充当催化核心,而METTL14作为RNA结合平台,这令人想起了DNA N6-腺嘌呤甲基转移酶。这些结构信息为调查m6A的功能提供了一个重要的框架。
(生物通:何嫱)
生物通推荐原文摘要:
Structural basis of N6-adenosine methylation by the METTL3–METTL14 complex
Chemical modifications of RNA have essential roles in a vast range of cellular processes1, 2, 3. N6-methyladenosine (m6A) is an abundant internal modification in messenger RNA and long non-coding RNA that can be dynamically added and removed by RNA methyltransferases (MTases) and demethylases, respectively2, 3, 4, 5. An MTase complex comprising methyltransferase-like 3 (METTL3) and methyltransferase-like 14 (METTL14) efficiently catalyses methyl group transfer6, 7. In contrast to the well-studied DNA MTase8, the exact roles of these two RNA MTases in the complex remain to be elucidated……
作者简介:
殷平
华中农业大学生命科学技术学院教授
教育经历
2006/09-2009/06 武汉大学,生命科学学院生物化学系,博士
2003/09-2006/06 武汉大学,生命科学学院生物化学系,硕士
1999/09-2003/06 武汉大学,生命科学学院生物技术系,学士
研究方向 结构生物学;植物发育调控蛋白的结构与功能;RNA识别工具开发
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