浙江大学优青发表Cell子刊文章 解析代谢与免疫新机制

浙江大学医学院免疫研究所的研究人员通过构建动物疾病模型，结合免疫学、细胞生物学和生物化学等研究手段，发现胆酸可以通过抑制NLRp3炎症小体从而改善炎症性疾病，如脓毒症、腹腔炎以及二型糖尿病等的发生，揭示了脂代谢通路蛋白参与炎症性疾病发生发展的新机制。

这一研究成果公布在Cell出版社旗下Immunity杂志上，文章通讯作者是浙江大学医学院王迪（Di Wang）教授，王教授早年毕业于武汉大学生科院，2008年浙江大学医学院免疫学研究所工作，主要从事免疫代谢学、细胞免疫学、分子免疫学等方面的研究，2015年获得国家优秀青年基金。

当前人类多数顽疾均与免疫系统紊乱相关，而免疫系统受代谢系统的密切调控，免疫系统通过改变代谢显著影响代谢性疾病的进程，这使得代谢免疫学成为当今重要的新兴学科。

胆酸作为胆汁的关键组分之一， 以往被认为是重要的代谢调节物，在脂类代谢中发挥重要作用。近年来，越来越多的研究显示：胆酸还发挥着重要的激素调节作用，可以通过激活多种受体发挥复杂的生理和病理功能。

在这篇文章中，研究人员发现胆酸通过TGR5受体激活pKA激酶进而直接磷酸化NLRp3 291位点的丝氨酸，导致NLRp3的泛素化；功能实验证实，这两种pKA引起的NLRp3蛋白翻译后修饰，在抑制NLRp3炎症小体活化过程中发挥着重要的作用。同时该分子机制也有可能参与到某些NLRp3炎症小体过度活化导致的炎症性疾病的发病机制当中。

此外，近期也有研究将代谢与癌症联系在一起：来自日本的研究人员比较了喂食高脂饮食的肥胖小鼠与喂食正常饮食的瘦鼠之间癌症形成的差异，然而他们却并未观察到两组小鼠之间有显著的不同。研究人员于是怀疑，肥胖相关的癌症有可能需要一种致癌刺激。果然，当小鼠接触到一种化学致癌物质时，所有的肥胖小鼠都形成了肝癌，而只有5%的瘦鼠形成了癌症。此外，研究人员发现肥胖小鼠的肝脏星状细胞也显示较高水平的SASp荧光标记物，这表明肥胖刺激了这种情况出现。

这些研究结果表明，微生物组通过发出某些信号改变微环境，促进了癌症发生，肝脏星状细胞则是这些信号的重要传感器。研究人员还确定了一种特异的肠道细菌代谢产物：致癌脱氧胆酸（carcinogen deoxycholic acid，DCA）是SASp的触发因子。抑制DCA生成可以抑制肥胖小鼠体内的肝癌，而给予抗生素治疗小鼠包含DCA的高脂肪饮食，则会导致其肝癌激增。肥胖与癌症
（生物通：万纹）

作者简介：
王迪 教授 博士生导师
2003年毕业于武汉大学生命科学学院获得学士学位；2008年毕业于武汉大学生命科学学院病毒学国家重点实验室获得博士学位。攻读博士期间先后赴法国巴黎南大学、芬兰赫尔辛基大学、日本理化学研究所等科研机构联合培养和交流学习。2008年起进入浙江大学医学院免疫学研究所工作，先后担任讲师、副教授。2012年底进入哈佛大学医学院免疫学系从事博士后研究工作，跟随美国科学院院士Diane Mathis和美国科学院院士Christophe Benoist从事免疫代谢学研究。2014年底，任浙江大学医学院免疫学系教授，组建免疫代谢研究组。以通讯作者和第一作者身份在包括Immunity，Nature Immunology，JEM，pNAS，JBC 等学术杂志上发表研究论文多篇。2010年获得中国免疫学青年学者奖，2011年评为浙江大学青年求是学者，2014年获得浙江省杰出青年基金，2015年获得国家优秀青年基金。

原文摘要：
Chuansheng Guo, Shujun Xie, Zhexu Chi, Jinhua Zhang, Yangyang Liu, Li Zhang, Mingzhu Zheng, Xue Zhang, Dajing Xia, Yuehai Ke, Linrong Lu, and Di Wang*. Bile acids control inflammation and metaboloic disorder through inhibition of NLRp3 inflammasome. Immunity. 2016, 45:802-816

Reciprocal interactions between the metabolic system and immune cells play pivotal roles in diverse inflammatory diseases, but the underlying mechanisms remain elusive. The activation of bile acid-mediated signaling has been linked to improvement in metabolic syndromes and enhanced control of inflammation. Here, we demonstrated that bile acids inhibited NLRp3 inflammasome activation via the TGR5-cAMp-pKA axis. TGR5 bile acid receptor-induced pKA kinase activation led to the ubiquitination of NLRp3, which was associated with the pKA-induced phosphorylation of NLRp3 on a single residue, Ser 291. Furthermore, this pKA-induced phosphorylation of NLRp3 served as a critical brake on NLRp3 inflammasome activation. In addition, in vivo results indicated that bile acids and TGR5 activation blocked NLRp3 inflammasome-dependent inflammation, including lipopolysaccharide-induced systemic inflammation, alum-induced peritoneal inflammation, and type-2 diabetes-related inflammation. Altogether, our study unveils the pKA-induced phosphorylation and ubiquitination of NLRp3 and suggests TGR5 as a potential target for the treatment of NLRp3 inflammasome-related diseases.

附：

优青与杰青的区别

国家自然科学基金委优秀青年科学基金项目，自2012年起开始设立，和国家杰出青年科学基金项目之间形成有效衔接，主要支持具备5～10年的科研经历并取得一定科研成就的青年科学技术人员。

这两个基金一直是很多年轻医生和科研人员的目标，两者又有什么不同呢？下面这张表一看你就清楚了。