清华大学医学院Nature子刊报道昆虫肠道微生物稳态的调节机制

2017年3月1日，国际微生物学顶级学术期刊《自然 微生物学》 (Nature Microbiology)以长文 (Article) 的形式在线发表了“A Mesh-Duox pathway regulates homeostasis in the insect gut (Mesh-Duox信号通路在调节昆虫肠道稳态中的作用研究)”的学术论文 。

该研究首次在重要病媒昆虫中阐明肠道微生物在非感染条件下维持稳态的分子机制，随后利用果蝇模型对发现的分子机制进行了验证。清华大学医学院程功研究员为该论文通讯作者，清华大学生命科学院高冠军研究员为本论文共同通讯作者。来自程功研究组的博士后肖小平、庞晓静、以及来自高冠军研究组博士研究生杨丽娟为本文的共同第一作者。

埃及伊蚊是登革病毒、寨卡病毒、黄热病毒的主要传播媒介。在自然条件下，蚊虫通过吸取感染宿主的血液获得病毒感染。含有大量病毒的血液进入蚊虫肠道后，病毒需要克服蚊虫的中肠屏障 (Midgut barrier) 才能成功进入蚊虫血腔，并在蚊虫组织中实现系统性感染。中肠屏障是决定蚊虫对病毒易感性的决定性因素，其中肠道内定植的大量微生物菌群是中肠屏障的主要组成部分。当病毒通过吸血进入蚊虫肠道后首先与肠道微生物菌群直接接触。因此，研究并阐明蚊虫肠道微生物的稳态调控机制尤为重要。

昆虫肠道细胞通过双氧化酶Duox产生的活性氧ROS (Reactive oxygen species) 对肠道微生物菌群进行调控，但是Duox系统调控肠道菌群的分子机制却没有得到有效阐明。在该项研究中，研究者首先利用RNA干扰 (RNAi) 筛选的方法，在埃及伊蚊体内鉴定出一种细胞膜蛋白Mesh在肠道共生菌调控的过程中起到重要作用，随后鉴定出Mesh通过Arrestin介导的MApK JNK/ERK的磷酸化级联反应，引起双氧化酶Duox的表达变化，导致生成的ROS水平变化，最终对肠道共生菌的增殖进行调控。随后，研究者在果蝇模型中对发现的分子机制进行了全面验证。该研究揭示了重要病媒昆虫肠道微生物菌群稳态的调控机制。

该研究得到了国家自然基金委“优秀青年科学基金”及面上项目、清华-北大生命科学联合中心经费、英国医学会“牛顿高级学者”项目、科技部重点研发计划及传染病重大专项的支持。

示意图:

原文摘要：

A Mesh–Duox pathway regulates homeostasis in the insect gut

The metazoan gut harbours complex communities of commensal and symbiotic bacterial microorganisms. The quantity and quality of these microorganisms fluctuate dynamically in response to physiological changes. The mechanisms that hosts have developed to respond to and manage such dynamic changes and maintain homeostasis remain largely unknown. Here, we identify a dual oxidase (Duox)-regulating pathway that contributes to maintaining homeostasis in the gut of both Aedes aegypti and Drosophila melanogaster. We show that a gut-membrane-associated protein, named Mesh, plays an important role in controlling the proliferation of gut bacteria by regulating Duox expression through an Arrestin-mediated MApK JNK/ERK phosphorylation cascade. Expression of both Mesh and Duox is correlated with the gut bacterial microbiome, which, in mosquitoes, increases dramatically soon after a blood meal. Ablation of Mesh abolishes Duox induction, leading to an increase of the gut microbiome load. Our study reveals that the Mesh-mediated signalling pathway is a central homeostatic mechanism of the insect gut.