徐瑞华和黄蓬教授团队揭示突变基因Kras及p16协同促进胰腺癌发生发展的新机制

时间：2017-06-28 00:00:00 来源：网络整理

胰腺癌是一种恶性程度非常高、预后极差的胃肠道肿瘤。其发病率和死亡率近年来明显上升，患者增加速度很快。胰腺癌的病死率逾90%，无法手术切除者的中位生存期仅6个月，5年生存率<1%。在胰腺癌中，癌基因 Kras 的激活和抑癌基因 p16 的失活是其最显著的遗传变异。研究表明，在超过90%的胰腺癌患者中可以检测到癌基因 Kras 的突变，在50%-70%的胰腺癌患者中可以检测到抑癌基因 p16 的缺失。

中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授和黄蓬教授团队联合美国 MD Anderson 癌症中心 paul J. Chiao 教授团队研究发现，癌基因 Kras 的激活和抑癌基因 p16 的缺失可以提高胰腺上皮细胞（HpNE 及 HpDE）的糖酵解活性，进而诱发其在体内外的恶性转化。深入研究发现，Kras 的激活可以通过 NF-κB 信号通路上调 NAD(p)H 氧化酶（NOX4）的催化亚基 p22-phox的表达，而 p16 的缺失可以通过 Rb-E2F 信号通路上调 NOX4的表达，两者协同激活 NOX4 的活性，加速 NAD(p)H 生成 NAD(p)+。而 NAD+ 是糖酵解代谢途径中关键酶 GApDH 的辅酶，NOX4 的激活加速了 NAD+ 的循环利用，促进了糖酵解活性及胰腺癌的发生和发展。NOX4 不仅在胰腺癌细胞系、转基因小鼠及临床组织样本中高表达， NOX4 的抑制剂 DpI 还可以显著延长转基因小鼠（iKras; p53L/+）的存活时间。相关研究于近期在线发表于 Nature Communications 杂志（2017 Feb 24;8:14437），具体见下图。

该研究不仅揭示了 NOX4 对胰腺癌糖酵解代谢的调控机制和靶向治疗意义，而且首次从能量代谢的角度丰富了癌基因 Kras 和抑癌基因 p16 协同促进胰腺癌发生发展的理论基础。

通讯作者简介：
徐瑞华，中山大学肿瘤防治中心教授，院长。长期从事消化道肿瘤个体化治疗领域及抗癌药物研究，在消化道肿瘤的转移与转归、化疗药物耐受及其机制和优化临床治疗等方面具有国际领先的创新成果，代表性论文发表于Cancer Cell、Lancet Oncology、JCO、Hepatology、Annals of Oncology等权威杂志。
黄蓬，中山大学肿瘤防治中心教授。主要研究方向是肿瘤代谢生物学和抗癌新药研发，在糖酵解及能量代谢异常、氧化还原/活性氧的研究等领域处于国际领先地位，代表性论文发表于Nature、Cancer Cell、Nature Cell Biol、JNCI等权威杂志。

原文标题：Mutant Kras- and p16-regulated NOX4 activation overcomes metabolic checkpoints in development of pancreatic ductal adenocarcinoma

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