复旦大学Nature子刊发现造成“癌中之王”相关死亡的原因

胰腺癌是癌中之王， 没有早期诊疗的靶点， 目前五年生存率低于8%。 由于pDAC临床诊断较晚并且对化疗耐药，因此在全球范围pDAC是造成癌症相关死亡的主要原因之一。目前可用于pDAC的有效治疗方案仍非常有限。先前的研究表明，在胰腺癌早期诊断之前病人血清中的支链氨基酸是异常的，但起在pDAC发展中的作用及其机制不明。

来自复旦大学的研究人员发表了题为“BCAT2-mediated BCAA catabolism is critical for development of pancreatic ductal adenocarcinoma”的文章，首次揭示了癌基因Kras突变驱动的pDAC发生的早期阶段中BCAA-BCAT2代谢轴被重塑加强的重要作用和分子机制，以及靶向抑制BCAT2或饮食中BCAA限制如何减缓pDAC的进展。

这一研究成果公布在Nature Cell Biology杂志上，同期NCB配发专题评论文章《The KRAS-BCAA-BCAT2 axis in pDAC development》（https://www.nature.com/articles/s41556-020-0467-2）该评论指出“这项研究突显了肿瘤细胞在肿瘤发展过程中的巨大可塑性。作者指出了BCAA-BCAT2代谢轴在Kras突变驱动的导管细胞肿瘤发生中的重要作用并阐明了BCAT2上调的分子机制。在临床前动物水平上，通过药物配合饮食干预治疗肿瘤，该研究给出了令人鼓舞的结果”。

研究人员利用基因工程小鼠模型（LSL-KrasG12D / +；pdx1-Cre（KC小鼠））分析了肿瘤和健康组织中的氨基酸浓度，发现相对大多数NEAA水平没有变化，肿瘤组织中BCAA的浓度却显著升高了。亮氨酸，缬氨酸和异亮氨酸是必需氨基酸，为在细胞中构建其他的生物大分子提供碳和氮。BCAA氧化提供的碳可以生成乙酰辅酶A，进入三羧酸（TCA）循环并用于脂质合成。

此外，源自BCAA的氮可用于核苷酸合成。在这项研究中，呀就容易不仅证实了先前研究观察到的BCAT2在pDAC晚期阶段上调。更重要的是发现在pDAC发生前期的panIN病变中BCAT2蛋白水平的显著升高，而BCAT1的蛋白水平却没有明显改变。为了更好地验证BCAT2在panIN阶段的作用，研究人员在小鼠胰腺中组织特异性敲除Bcat2 (KC；Bcat2-/-)，发现Bcat2的缺失不仅减缓了panIN病变的形成，而且阻止了它们进展到更高级的阶段，并减轻了与该疾病有关的结缔组织增生。

进一步的研究发现体外敲减BCAT2抑制线粒体呼吸作用。亮氨酸标记实验表明，敲减BCAT2降低了细胞内亮氨酸来源的NEAA（如谷氨酸，丙氨酸，丝氨酸和天冬氨酸）以及核苷酸的水平。相应的，体内敲除Bcat2造成细胞增殖减弱。在原位移植试验中，Bcat2抑制剂或低BCAA饮食，可以显著延长小鼠存活期。

接下来，研究人员发现敲除Bcat2后，乙酰辅酶A代谢和组蛋白乙酰化确实在腺泡细胞中显著下调，但在导管细胞中没有发生明显改变。这些结果表明Bcat2的上调加强BCAA分解代谢，提供氮源，促进线粒体功能，在导管衍生的panIN发展过程中发挥了核心作用。

研究人员通过分析pDAC临床样品中的蛋白质表达，观察到BCAT2水平升高和KRAS突变之间呈正相关。进一步证明了BCAT2的泛素化是由E3连接酶TRIM21（含三方基序的蛋白质21）介导，并且该过程由KRAS负调控，发现酪氨酸激酶SYK通过调控BCAT2的228位酪氨酸磷酸化调控BCAT2的泛素化。此外，还证明SYK的表达与BCAT2的表达呈负相关，与KRAS的表达呈负相关，从而阐明KRAS的表达在翻译后水平上调BCAT2的蛋白量。

最后，研究人员利用pDAC小鼠模型研究了低BCAA饮食或Bcat2抑制剂潜在的临床相关性。低BCAA饮食能减少KC小鼠的panIN进展。值得注意的是，低BCAA饮食不影响大部分器官的生理结构，唯一出现明显变化的组织是骨骼肌肌肉纤维变细。我们的研究表明饮食中低BCAA方案抑制pDAC相关的结缔组织增生，阻碍panIN进展并减弱癌细胞增殖。

原文标题：

BCAT2-mediated BCAA catabolism is critical for development of pancreatic ductal adenocarcinoma