华人学者Nature子刊发文：改变思路，让免疫细胞对癌细胞有“胃口”

时间：2020-04-26 00:00:00 来源：网络整理

一项新研究表明，多种免疫疗法药物组合能够刺激某些免疫细胞吞噬癌细胞，并提醒其他免疫细胞攻击肿瘤，从而使患有致命性脑胶质母细胞瘤的小鼠得到长期缓解。

这一发现公布在Nature Medicine杂志上，有助于研发显著延长人类胶质母细胞瘤患者生存期的新疗法，因为采用目前即使最先进的疗法，诊断后平均只能维持15个月。

免疫系统有两种：先天免疫，这是一个进化上较老的系统，可以连续扫描身体，经常通过吞噬过程“吃掉”细菌或病毒来清除外来入侵者，例如细菌或病毒。还有一个是适应性免疫，基于先前接触病原体获得的记忆，可以提供更具针对性和更强的反应。其实两者有些重叠，例如，先天性免疫系统利用它遇到的潜在病原体训练适应性免疫系统，使其进行工作。

近年来，研究人员在利用免疫系统对抗某些癌症方面取得了相当大的成功，开发了多种可延长生存期的药物。

然而，来自德州大学西南医学中心放射肿瘤学的蒋文（Wen Jiang，音译）教授认为这些努力主要集中在适应性免疫上。

一些正在开发的药物旨在通过阻断CD47来增强先天免疫系统对癌症的作用，CD47是许多癌细胞表面的一种蛋白质，其功能是告诉其它细胞“不要吃我”。

胶质母细胞瘤（GBM）——成人中最常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤，是蒋教授经常在临床上治疗的癌症类型。这种癌症的肿瘤细胞表面CD47含量通常显著升高，更高的含量通常表明患者的预后较差。但是目前的药物在临床试验中的结果参差不齐。

为了提高GBM患者的生存率，研究人员发现了刺激先天免疫细胞吞噬GBM细胞的方法，这种方法不仅可以直接破坏这些细胞，还可以帮助训练适应性免疫系统继续作用。

研究人员首先分析了CD47单克隆抗体在培养基中如何发挥作用，研究人员指出，虽然这种药物确实增加了吞噬细胞消除癌细胞的作用，但是“活性并不大”，“这没什么可夸的。”

接下来，蒋教授和他的同事加入了一种名为替莫唑胺（TMZ）的药物来测试增加癌细胞“吞噬我”的信号，该药物已有十年历史。该药物激活癌细胞中的应激反应，使免疫系统更有可能消除它们。尽管这种药物也增加了癌细胞吞噬细胞的可能性，但是结果也并不乐观。

由此他们认为，由于这两种药物的运作机理完全不同，组合起来可能会得到更多的反应。果然，当他们同时使用两种药物时，两种药物似乎可以协同工作，促使吞噬细胞吃掉的GBM细胞比单独使用任何一种药物都要多。

进一步的实验表明，一旦吞噬细胞吞噬了癌细胞，它们就会利用这些肿瘤细胞中的成分来引发免疫系统的T细胞（抵抗癌症的主要适应性免疫细胞），杀死更多的GBM细胞。

研究人员在GBM小鼠模型中也测试这种联合疗法，结果显示成功缩小肿瘤并延长寿命。然而，随着时间的流逝，肿瘤细胞通过增加其称为pD-L1的蛋白质的产生，开发出另一种逃避免疫系统的方式，从而阻止了T细胞的侵袭。为了阻止这一情况的发生，研究人员添加了一种针对这种蛋白质的抗体，抗pD-1抗体。总之，此三部分组合药物：抗CD47抗体，TMZ和抗pD-1抗体大大延长了生存期。蒋教授说，这些动物中约有55％在研究过程中没有死亡，这种情况类似于患者的长期缓解。接下来研究人员希望在临床试验中尽快在人体中测试这种方法。

“如果一种新疗法将生存期延长一到两个月，那它就被认为是一种重磅炸弹药物。” “在这里，我们探讨的是可以治愈的患者中的很大一部分，结合先天性和适应性免疫系统可能被证明是GBM的一大进步。”

（生物通：万纹）

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