湘雅医院揭示骨质疏松症的发病新机制

骨质疏松症（Op）是中老年人群中常见的骨骼疾病，以骨强度下降和骨折风险增加为特征。老年性骨质疏松症患者的骨量减少，且常常伴随着自噬活性的降低。激活自噬可以缓解骨质疏松，而抑制自噬会加重骨丢失。然而，骨组织中的细胞自噬调控如何参与骨质疏松症发病，目前还不太清楚。

近日，中南大学湘雅医院谢辉教授团队在《Autophagy》杂志上发表题为“Autophagy receptor OpTN (optineurin) regulates mesenchymal stem cell fate and bone-fat balance during aging by clearing FABp3”的文章，研究人员首次鉴定出自噬受体蛋白OpTN选择性降解的底物FABp3（脂肪酸结合蛋白3），并发现OpTN通过调节FABp3来调控骨脂平衡。揭示了老年性骨质疏松症发病新机制，为其防治提供了新思路与新靶点。

Optn调控了MSC的命运

OpTN（optineurin）蛋白作为一种自噬受体，在选择性自噬中发挥着关键的作用，但其在成骨中的作用尚不清楚。在这项研究中，研究人员发现Optn是决定骨髓间充质干细胞（MSC）命运的关键分子，其表达在老年小鼠中减少。

他们发现，老年小鼠的骨量减少，骨微结构受损，并伴随着自噬活性的降低。同样地，Optn敲除小鼠（optn–/–）也表现出骨质疏松性骨质流失以及自噬体形成的减少。同时，他们还发现optn–/–小鼠脂肪细胞的数量显著增加，而成骨细胞的数量明显减少。与Optn+/+ MSC相比，optn–/– MSC的增殖能力受损，且DNA损伤标志物γH2AX的蛋白水平更高。这些结果表明，Optn缺失加剧了骨脂不平衡，并促进了MSC衰老（图1）。本研究所用的成骨诱导培养基和成脂诱导培养基均来自赛业OriCell。

图1. Optn缺失加剧了骨脂不平衡，并促进了MSC衰老。

之后，研究人员将optn–/– MSC和Optn+/+ MSC移植到optn–/– 小鼠体内，以确定Optn是否可以恢复optn–/– 小鼠的骨质流失。他们发现，Optn+/+ MSC的骨髓内注射和静脉内注射均可挽救骨质流失，但optn–/– MSC的移植却无法做到。同样地，通过含有Optn的慢病毒来感染optn–/– 小鼠，也能够挽救骨质流失。不过，OptnK193R功能缺失突变体的引入却无法重建骨脂平衡。

FABp3作为OpTN的选择性自噬底物

研究人员随后进一步探讨了OpTN调控骨脂平衡的潜在机制。他们通过质谱比较了Optn+/+ 小鼠和optn–/– 小鼠骨组织的蛋白质图谱，并发现FABp3是上调最多的蛋白质，因为optn–/– 小鼠比Optn+/+ 小鼠高了28倍。FABp3主要在骨骼肌、心脏和胎盘中表达，在长链脂肪酸及其酰基辅酶A酯的细胞内转运中发挥作用。后续一系列实验表明，OpTN通过自噬来特异性调控FABp3的水平。

通过Fabp3 siRNA来沉默Fabp3基因后，他们发现optn–/– MSC在成骨诱导下表现出成骨作用增强，而在成脂诱导下表现出成脂作用降低。在Fabp3 siRNA感染后，optn–/– 小鼠的骨质流失减轻，骨骼硬度改善，而且与对照组相比成骨细胞更多，脂肪细胞更少（图2）。这些结果表明，FABp3可能是OpTN的选择性底物，在optn–/– 小鼠中积累，导致MSC衰老和脂肪形成，破坏骨脂平衡。

图2. Fabp3 siRNA组表现出较多的成骨细胞和较少的脂肪细胞。

为了进一步评估MSC命运决定是否可减轻衰老过程中的骨质流失，研究人员将Optn cDNA或Fabp3 siRNA注射到老年小鼠体内。两个月后观察到老年小鼠股骨中OpTN的过表达和FABp3的敲减，以及骨质流失的显著减少。这些结果综合起来表明，OpTN通过调节FABp3来调控衰老过程中的MSC命运和骨脂平衡（图3）。

图3. OpTN通过调节FABp3来调控骨脂平衡的模型。

小结

这项研究的主要成果是发现自噬受体OpTN通过促进MSC的成骨作用和减弱成脂作用来影响骨代谢，而FABp3是新型的OpTN选择性降解底物。Optn的过表达和Fabp3的抑制可以减轻骨质流失。这为老年性骨质疏松症的治疗提供了新的思路和靶点。

原文检索

Zheng-Zhao Liu, et al. (2020): Autophagy receptor OpTN (optineurin) regulates mesenchymal stem cell fate and bone-fat balance during aging by clearing FABp3, Autophagy.
DOI: 10.1080/15548627.2020.1839286.