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Science回答癌症百年之谜

时间：2021-01-26 00:00:00 来源：网络整理

2021年是生物化学教科书中一项基本发现100周年。1921年，德国医师Otto Warburg观察到癌细胞以奇怪的低效方式从葡萄糖中获取能量：癌细胞没有像氧气那样“燃烧”，而是像酵母一样进行发酵，这种与氧气无关的过程快速发生，但却留下了许多不解之谜。

多年来，科学家们已经提出了各种各样的假设来解释Warburg效应，比如癌细胞具有线粒体缺陷，因此无法控制葡萄糖的燃烧。但是这些解释都没有经受住时间的考验，研究表明，癌细胞的线粒体工作正常。

现在，由免疫学家Ming Li领导的斯隆-凯特林研究所研究团队根据大量的基因和生化实验，提出了一个新的答案，并将其公布在1月21日Science杂志上。

新研究认为，Warburg代谢与细胞中称为pI3激酶之间存在之前从未被发现过的联系。

Li博士说：“pI3激酶是一个关键的信号分子，其功能就像是细胞代谢的总指挥。细胞中大多数耗能的细胞事件，包括细胞分裂，仅在pI3激酶给出信号时时发生。”

这一发现改变了生物化学领域普遍认同的观点，即新陈代谢是细胞信号传导的次要条件。

挑战教科书

Li和Ke Xu等人研究了免疫细胞中的Warburg代谢，当免疫细胞被告知存在感染时，随着数量的增加和对抗感染机制的增强，T细胞会从典型的燃烧氧的代谢形式转变为Warburg代谢。

控制此转变的关键开关是一种称为乳酸脱氢酶A（LDHA）的酶，该酶响应pI3激酶信号传导。这种转换的结果是，葡萄糖仅保持部分分解，并且细胞的胞质溶液中会迅速产生ATp细胞能量。 相反，当细胞使用氧气燃烧葡萄糖时，部分分解的分子到达线粒体，并在那里进一步分解，从而延迟生成ATp。

研究团队发现，在小鼠中，缺乏LDHA的T细胞无法维持其pI3激酶活性，因此不能有效抵抗感染。这暗示着这种代谢酶正在控制细胞的信号传导活性。

“该领域的假设是代谢是生长因子信号传导的次要因素。换句话说，生长因子信号传导驱动了新陈代谢，而代谢则支持细胞的生长和增殖。因此，观察到诸如LDHA这样的代谢酶可能通过pI3激酶影响生长因子信号传导的这一事实引起了我们的关注。”

像其他激酶一样，pI3激酶依靠ATp来完成其工作。由于ATp是Warburg代谢的净产物，因此在Warburg代谢和pI3激酶活性之间会建立一个正反馈回路，从而确保pI3激酶的持续活性，确保细胞分裂。

至于为什么活化的免疫细胞会优先采用这种新陈代谢的方式，Li博士怀疑这与细胞快速产生ATp，增加其细胞分裂和抗感染机制的需求有关。积极的反馈循环可确保一旦实施该程序，它将一直持续到根除感染为止。

癌症关联

尽管研究小组是在免疫细胞中取得了这一发现，但与癌症有着明显的相似之处。

Li博士说：“在癌症的背景下，pI3激酶是非常非常关键的激酶。正是这种信号发出了癌细胞分裂的生长信号，而且也是癌症中最活跃的信号传导途径之一。”

与免疫细胞一样，癌细胞可以利用Warburg代谢来维持该信号传导途径的活性，从而确保其持续生长和分裂。因此这一研究结果提出了一种有趣的可能性，即医生可以通过阻止LDHA的活性来抑制癌症的生长，这是Warburg的“开关”。

（生物通）

原文标题：

Glycolysis fuels phosphoinositide 3-kinase signaling to bolster T cell immunity


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