挑战DNA损伤经验——神经元的DNA损伤的“热点”

时间：2021-03-29 00:00:00 来源：网络整理

美国国立卫生研究院(NIH)的研究人员发现，神经元DNA中的特定区域会累积某种类型的损伤(称为单链断裂或SSBs)。这种SSBs的积累似乎是神经元独有的，它挑战了人们对DNA损伤原因及其在神经退行性疾病中的潜在影响的普遍认识。

因为神经元需要大量的氧气才能正常工作，所以它们暴露在高浓度的自由基中——这种有毒化合物会破坏细胞内的DNA。通常，这种损害是随机发生的。然而，在这项研究中，神经元内的损伤通常出现在DNA的特定区域，称为“增强子”，控制附近基因的活动。

完全成熟的细胞（如神经元）在任何时候都不需要其所有基因都具有活性。细胞可以控制基因活性的一种方式涉及在DNA的特定构建块上添加甲基化学标签。仔细检查神经元后发现，除去甲基时会发生大量SSBs，这通常会使该基因可被激活。

研究人员提出的一种解释是，从DNA本身去除甲基会产生SSBs，并且神经元一旦发生就可以随时修复该损伤，从而具有多种修复机制。这挑战了普遍的看法，即DNA损伤本质上是一个需要预防的过程。相反，至少在神经元中，它是打开和关闭基因的正常过程的一部分。此外，这意味着修复过程中的缺陷，而不是DNA损伤本身，可能导致发育或神经退行性疾病。

这项研究是通过NIH两个实验室之间的合作实现的：一个由国家神经疾病和中风研究所（NINDS）的Michael E.Ward博士，另一个由国家癌症研究所（NCI）的Andre Nussenzweig博士运行。Nussenzweig博士开发了一种在基因组内绘制DNA错误的方法。这种高度敏感的技术需要相当数量的细胞才能有效工作，Ward博士的实验室提供了使用来自一个人供体的诱导多能干细胞（ipSC）产生大量神经元的专业知识。苏塞克斯大学的Keith Caldecott博士也提供了他在单链断裂修复途径方面的专业知识。

现在，两个实验室正在更仔细地研究与逆转神经元SSB有关的修复机制以及与神经元功能障碍和变性的潜在联系。

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DOI: 10.1038 / s41586 - 021 - 03468 - 5

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