Nature Medicine：特殊免疫细胞促进炎症性脂肪肝

时间：2021-05-24 00:00:00 来源：网络整理

一种特殊类型的树突状细胞负责发生在小鼠和人类非酒精性脂肪肝(NASH)的组织损伤。德国癌症研究中心(DKFZ)的研究人员与以色列研究机构的同事们合作发现，树突状细胞能使T细胞产生侵略性、促炎症行为。阻断这些树突状细胞可以缓解小鼠的症状。这种方法也可以防止NASH患者发生严重的肝损伤。

肥胖在西方世界极为普遍，其中90%的患者表现出肝脏脂肪变性的迹象。如果他们长期保持不健康的生活方式(高热量饮食，久坐不动的生活方式)，大约五分之一的人会发生肝细胞死亡，导致肝脏炎症，被称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NASH可导致肝纤维化、危及生命的肝硬化和肝癌。

除了众所周知的代谢和过滤毒素的作用外，肝脏作为免疫系统的一部分，也具有重要的功能，作为防御所有微生物毒素和食物污染物的主要防线，这些污染物通过门静脉从肠道进入人体。为了完成这项任务，一大批不同的免疫细胞在肝脏中巡逻。

德国癌症研究中心(DKFZ)的马赛厄斯Heikenwlder解释说:“我们想要找出肝脏中哪一种免疫细胞或炎症细胞促进了NASH以及与之相关的肝脏损伤。”DKFZ的研究人员目前已与以色列魏茨曼科学研究所和示巴医疗中心的同事合作，讨论了这一主题。为此，他们分析了肝脏中免疫细胞群的组成与nash相关肝脏损伤程度之间的联系。这使他们能够在小鼠和人类中识别出一种促进疾病发展的特殊免疫细胞。

实验室老鼠对“垃圾食品”的线索

为了研究NASH中的免疫系统，研究人员给实验室小鼠喂食缺乏必需营养素但富含脂质和胆固醇的食物——类似于我们的“垃圾食品”——并观察NASH的发展。他们使用单细胞RNA测序对肝脏免疫细胞进行了研究，并在NASH小鼠的肝脏中发现了数量异常高的一种特殊细胞，即1型树突状细胞(cDC1)。

这种现象并不局限于老鼠。在肝活检患者的组织样本中，研究人员发现cDC1细胞的数量与NASH典型肝损伤的程度之间存在相关性。

cDC1细胞真的对肝脏病理有影响吗?研究人员在这里进行了两个调查渠道。他们研究了缺乏cDC1的转基因小鼠。此外，他们还使用特定的抗体阻断了肝脏中的cDC1。在这两种方法中，较低的cDC1活性与肝损伤的减少有关。

树突状细胞通常只能存活几天，需要不断被免疫系统取代。研究人员发现，nash相关的组织损伤调节骨髓中的造血系统，因此cDC1前体分裂更频繁，更容易补充供应。

树突状细胞诱导T细胞的攻击行为

在正常的免疫反应中，树突状细胞会筛选器官的明显免疫特征，然后继续到邻近的淋巴结——免疫反应的指挥中心——将这些信息传递给T细胞。在NASH受试者中，德国-以色列研究小组发现cDC1诱导肝脏淋巴结T细胞产生炎症和更激进的行为，导致肝脏损伤并导致疾病进展。“直到最近，我们才确定这些自身侵袭T细胞是NASH肝损伤的原因。现在我们也知道是什么导致了这种有害的行为，”马赛厄斯Heikenw?lder评论道。

既然cDC1已经被证明在NASH的进展中发挥了关键作用，靶向操纵这些细胞可能提供一种治疗肝脏炎症及其严重后果的新方法。“我们越来越认识到，免疫系统的某些细胞参与了不同疾病的发展，包括癌症、糖尿病和老年痴呆症。因此，医学越来越多地使用调节免疫系统的方法，并使用药物将其推向正确的方向。这种方法也可以防止NASH患者的严重肝损伤。”Heikenw?lder解释道。

伊兰Elinav,也是该研究的资深作者DKFZ和魏兹曼科学研究所的研究小组主管,认为很有可能,肠道细菌影响该病的免疫细胞:“我们现在的目标是发现肠道细菌及其如何影响活化的免疫细胞在肝脏。通过这样做，我们希望能够开发出新的治疗策略。”

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Nature Medicine 2021, DOI: https://www.nature.com/articles/s41591-021-01344-3

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