Blood：双拳出击，对付朗格汉斯细胞增生症

时间：2021-07-01 00:00:00 来源：网络整理

朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是一种罕见的癌症，主要表现为致病性朗格汉斯细胞的克隆性增生及细胞因子过量产生，导致不同器官发生炎症和组织破坏。目前的标准治疗手段是化疗，但不到一半的患者被治愈。

贝勒医学院儿科血液学和肿瘤学的助理教授Rikhia Chakraborty博士表示：“我们的研究团队致力于查明LCH的原因，以便为患者开发更好的治疗方法。”

LCH病变部位的大部分细胞不是异常的树突状细胞，而是其他入侵的免疫细胞，如T细胞，它们被招募到疾病部位。T细胞和其他免疫细胞对LCH疾病的作用尚不清楚。Chakraborty及其团队鉴定了LCH病变中的免疫细胞类型以及这些细胞的活性。

“我们想了解LCH的免疫微环境的组成，以及辅助免疫细胞存在的原因。”Chakraborty谈道。“它们是打算帮忙吗？还是受到患病树突状细胞的影响而使病情恶化？”

了解LCH的免疫微环境

T细胞有两大类：一类是用于战斗和杀伤的细胞毒性T细胞，另一类是帮助控制免疫系统的调节性T细胞。根据《Blood》杂志上发表的结果，Chakraborty的团队发现LCH病变中细胞毒性T细胞和调节性T细胞的数量都在增加。然而，细胞毒性T细胞处于瘫痪状态（又称为耗竭），并不能有效防止LCH病变的形成。

耗竭的T细胞通常与病毒感染有关。在感染被清除后，免疫系统会告诉T细胞停止战斗并撤退。就像举起白旗一样，T细胞在其表面展示出一种蛋白质，表明它们已经战斗完毕，并且筋疲力尽了。当LCH发生时，患病细胞通过触发程序性细胞死亡蛋白1（pD-1）受体来诱骗T细胞进入耗竭状态。pD-1受体是一种免疫检查点蛋白，可以关闭T细胞，阻止对癌细胞的攻击。

Chakraborty表示：“这些耗竭的T细胞并没有永久受损。如果我们可以采用疗法来关闭pD-1受体，这些T细胞就可以克服耗竭和相关的功能丧失。”

组合疗法显示出良好的效果

早期研究通过阻断MApK通路的药物来治疗LCH患者，可以快速改善LCH病情。然而，治疗反应可能是不完全的，当治疗停止时，病灶几乎总是重新生长。

在这项研究中，Chakraborty及其团队介绍了一种针对炎性免疫区室的治疗新方法。这种方法采用免疫疗法来靶向pD-1受体，再结合MApK抑制剂来靶向引起疾病的树突状细胞。他们认为这种组合疗法比单独使用任一种疗法都更有效。

利用与西奈山伊坎医学院的Miriam Merad博士合作开发的LCH小鼠模型，研究人员测定了单独使用MApK抑制剂治疗、单独使用pD-1抗体治疗以及组合治疗的反应。

在使用MApK抑制剂治疗的模型中，研究小组观察到病变的LCH细胞减少，但浸润T细胞并没有减少。在使用pD-1抗体治疗的模型中，他们观察到的现象恰好相反——浸润的T细胞减少，但病变的LCH细胞没有减少。而在使用组合疗法的模型中，他们发现病变的LCH细胞和浸润T细胞均显著减少。

“我们证明，与任一种单一疗法相比，组合疗法产生了协同效应，显著降低了疾病负荷，”Chakraborty说。“这些结果振奋人心，并强调了MApK和检查点抑制剂的组合有望作为未来LCH临床前和临床试验的治疗策略。”

根据Chakraborty的说法，组合疗法的临床试验将给复发患者带来希望。她说，这种组合疗法也可以减少当前标准治疗方法的毒性。

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Overcoming T-cell exhaustion in LCH: pD-1 blockade and targeted MApK inhibition are synergistic in a mouse model of LCH.

Blood, 2021; 137 (13): 1777 DOI: 10.1182/blood.2020005867

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