《Nature》深挖重症COVID-19的13个关键风险因素

作者：Ewen Callaway

自去年3月以来，世界各地的研究团队已经搜索了10万多名COVID-19患者的基因组，希望找到谁将受到SARS-CoV-2病毒感染的最严重的基因线索。研究团队在7月8日发表在《Nature》杂志上的一份摘要分析报告中称，这项研究发现了十几个基因变异，这些变异与一个人患COVID-19和严重疾病的几率有很强的统计相关性。

加拿大蒙特利尔麦吉尔大学(McGill University)传染病医生和遗传流行病学家Guillaume Butler-Laporte说:“实际上有相当多非常常见的基因变异对COVID-19非常重要。我不认为我们会如此清楚地发现它们。”

参与分析的合作团队包括学术实验室和私人公司(如美国公司23andMe和AncestryDNA)，过去一年一直在稳步发布他们的研究成果。这两项研究被统称为COVID-19宿主遗传倡议(HGI)，他们于3月在medRxiv预印服务器上首次发布了他们的摘要——合并了46项独立研究，在分析时覆盖了近5万名COVID-19患者。

他们发现的基因相关性增加的风险相对较小，尽管其中一些风险因素的增加与肥胖、糖尿病和其他潜在健康状况的增加相当(如下表“改变COVID-19风险的基因变异”)。

改变COVID-19风险的基因变异

宿主遗传学计划已经发现了十多个基因组领域，这些领域在统计上与对SARS-CoV-2感染或严重疾病的易感性有关。

临床效果

风险的影响(增加百分比)*

可能的基因联系

染色体

敏感性

4 - 8

不清楚

19

敏感性

5 - 8

不清楚

3

敏感性

9 - 12

ABO(决定血型)

9

敏感性

13-18

SLC6A20(与ACE2受体相互作用，介导SARS-CoV-2进入)

3

严重程度

9- 18

不清楚

17

严重程度

13- 20

IFNAR1/2(干扰素细胞受体的一部分，支持免疫反应的蛋白质)

21

严重程度

14- 26

OAS家族(消化病毒RNA的酶)

12

严重程度

17 - 36

FOXp4(涉及肺部疾病)

6

严重程度

20 - 32

Dpp9(肺部疾病相关酶)

19

严重程度

24 - 52

不清楚

8

严重程度

28 - 64

不清楚

17

严重程度

29 - 59

TYK2(参与干扰素信号转导的酶)

19

严重程度

56 - 74

不清楚

3

*在HGI总结中，风险评估是针对具有该变异风险增加等位基因副本的人群，并且是在有不同纳入标准的群体中确定的，因此可能不具有直接可比性。其他研究给出了不同的估计。

但英国爱丁堡大学(University of Edinburgh)的重症监护医生、遗传学家Kenneth Baillie说，这些发现可以阐明这种疾病的生物学机制，并建议测试哪些药物。在其他研究中，科学家们也指出了罕见的基因突变——与最新HGI研究中列出的相对常见的变异相反——这可能也可以解释严重疾病的根本原因。

并不是每个人都相信基因研究能给我们带来立竿见影的启示。英国牛津大学的人类遗传学家Julian Knight说:“我们开始得到一个非常好的基因图谱。如果我们有了良好的药物靶点，或者对疾病可变性有了了解，这将是一大步。这是试图将基因组的共同变异与人们罹患复杂疾病的风险联系起来的研究的一个典型问题。”

Kári Stefánsson也是HGI的成员，他认为寻找基因“成功点”的工作并不特别富有成效——至少到目前为止是这样。然而，Stefánsson说:“我认为尽可能多地遵循这些建议是极其重要的。你也许能找到一种非常重要的机制。”

COVID-19的基因攻击

对抗COVID-19和下一次大流行的抗病毒药物竞赛

Baillie的团队发现了一种基因变异，并在其他HGI研究中得到了证实。

这种变异接近一个被称为OAS(低聚腺苷酸合酶)的抗病毒基因家族。这些基因激活了分解病毒RNA的酶。HGI研究表明，一种导致肺部OAS1酶循环水平降低的变异增加了感染、住院和严重疾病的风险。大多数冠状病毒使用一种叫做磷酸二酯酶(pDEs)的蛋白质来抵消这种保护作用，但SARS-CoV-2不产生磷酸二酯酶。“因此，这可能会成为一个致命弱点，”制药公司正在追踪这个目标，但拒绝透露细节。Baillie说，基于遗传关联，被称为磷酸二酯酶12抑制剂的药物有望增强天然的抗病毒防御能力。

Baillie团队发现并在其他COVID-19 GWAS中证实的另一种变体位于干扰素分子细胞受体部分编码基因附近，干扰素分子以增强人体对病毒的免疫反应而闻名。由于这种抗病毒作用，在基因关联被发现之前，一种干扰素分子已经在试验中进行了测试。它是世界卫生组织(World Health organization)发起的COVID-19治疗“团结”(Solidarity)试验中最早纳入的药物之一，但对病人没有帮助。Baillie说，基因预测可能是错误的，但也可能是干扰素需要在感染的早期使用，或者以不同于Solidarity试验参与者接受的皮下或静脉注射的方式使用。

Baillie还说，其他基因关联现在也被用于优先治疗。一个例子是在英国进行的广受赞誉的康复试验，该试验最著名的是展示了一种常见类固醇对COVID-19重症患者的益处。这项试验使用基因数据来帮助选择要测试的药物——包括一种叫做巴瑞替尼baricitinib的类风湿性关节炎药物和一种叫做富马酸二甲酯的治疗牛皮癣和多发性硬化症的药物。

Baricitinib抑制与危及生命的COVID-19相关的TYK2基因编码的蛋白质。TYK2活动与严重COVID-19风险之间的关系尚未从基因研究中明确，“但它确实为这一想法提供了一个巨大的额外支持来源，”Baillie说。“富马酸二甲酯主要是由于其已知的抑制严重COVID-19炎症过程的作用而被纳入，但基因联系为康复中心对其进行测试提供了更多支持。”

然而，GWAS也以提供令人挠头的结果而闻名。COVID-19也出现了这种情况:任何基因变异与严重COVID-19之间的最强关联都存在于对第31号染色体的一个尚未得到充分研究的区域。3号染色体区域包括若干涉及免疫信号、肺生物学和其他可能机制的基因。但目前尚不清楚这些基因中哪一个可以解释与COVID-19的关联。携带这种基因变异的人因COVID-19而住院的可能性大约是其他人的两倍。

由Richards、Ganna和Tomoko Nakanishi（麦吉尔的遗传学家和呼吸内科医师）领导的一项研究发现，这种变异增加了60岁或60岁以下的人患重症或死于COVID-19的几率，与糖尿病、肥胖症和慢性阻塞性肺疾病等危险因素一样高，甚至可能更高。

风险评分

由于这些联系，一些研究人员正在探索GWAS中发现的基因联系是否可以用来预测一个人感染危及生命的SARS-CoV-2的风险。风险评分融合了GWAS中发现的关联，已被用于衡量个人患2型糖尿病、各种癌症和心血管疾病等疾病的风险。

但目前尚不清楚这种方法是否对COVID-19有效，甚至是否需要这种方法，因为目前有疫苗。今年6月，澳大利亚菲茨罗伊一家名为“基因技术（Genetic Technologies）”的公司推出了一项175美元的检测，以预测人们患严重COVID-19的风险。但它也依赖于年龄、性别和健康，所有这些因素都显著提高了GWAS关联的预测能力。大多数人患严重COVID-19的风险相对较小，但该检测可以识别出那些罕见的、罹患危及生命的感染几率大幅增加(或大幅减少)的人。该公司的检测目前只在美国新泽西州皮斯卡塔韦市的Infinity BiologiX公司进行。尽管如此，基因技术公司仍在与有兴趣为员工提供这项测试的公司进行谈判。

目前还不清楚这种测试是否已经得到足够的验证，从而变得可靠，但这并不意味着这种测试不能成为高危人群接种疫苗的另一个动机。基因技术生物统计学家Gillian Dite补充说:“这可能会对一些担心(疫苗接种)的人有用。”

COVID-19的基因研究——与大多数其他疾病的研究一样——绝大多数都是基于欧洲血统的人。

多样化的基因研究不仅可以提高对在欧洲人群中发现的风险变异的理解，也可以在其他群体中发现新的风险变异。一项包括2000多名在日本住院的COVID-19患者的GWAS发现了许多欧洲人群研究标记的变异，以及一种名为DOCK2的免疫基因，该基因在干扰素生产中起着其他研究没有发现的作用。增加COVID-19风险的DOCK2变体在东亚人中相对常见，但在欧洲、南亚和非洲血统的人中非常罕见。“这告诉我们增加COVID-19宿主基因多样性的重要性，”研究负责人、日本大阪大学统计遗传学家Yukinori Okada说。

罕见突变

一些研究人员认为，GWAS方法发现的常见变异只会略微增加个体的风险，结果不如发现更罕见的变异，而更罕见的变异可能解释为什么一些其他方面健康的人要接受COVID-19重症监护。

这是纽约洛克菲勒大学的遗传学家Jean-Laurent Casanova的观点。他共同领导了一个名为COVID-19人类基因努力(COVID-19 Human Genetic Effort)的联盟，该联盟于2020年9月报告，在患有严重COVID-19的患者中发现了7个突变，这些突变使参与强抗病毒应答(称为1型干扰素免疫)的基因失效。(他们发现突变的基因之一IFNAR2，编码干扰素受体的一个亚基，也被多个GWAS标记了。)Casanova团队发现的突变非常罕见，但在一项后续研究中，研究人员发现，威胁生命的COVID-19患者中有10%产生了抑制1型干扰素的抗体——模拟了基因突变的影响。Casanova说，他的团队在确认了基因突变后才开始寻找这些基因，这凸显了他的方法指向新的研究方向的力量。他说:“从本质上讲，我们破解的是一种严重的COVID-19肺炎机制。”

有关抗体的突变

康涅狄格州纽黑文耶鲁大学(Yale University)免疫学家Akiko Iwasaki说，具有深远影响的罕见突变是揭示疾病机制的“伟大明灯”，他的团队正在研究“自身抗体”在严重COVID-19中所起的作用。“自身抗体”攻击人体自身的免疫防御系统。她补充说，在GWAS中识别的常见变异的影响可能比较微妙，但识别它们的不带偏见的方式意味着，这些打击可以给其他学科的见解(如免疫学)提供依据。

麦吉尔大学遗传学家和内分泌学家Brent Richards正在试图复制Iwasaki的基因发现，但到目前为止还没有成功。他和同事们发现，在近2000名COVID-19患者中，13种1型干扰素基因的突变并不比未被已知感染的对照组中更常见，这与纽约塔利敦生物技术公司Regeneron的研究人员领导的一项分析的结论相一致。他们研究了超过50万英国生物样本库参与者的蛋白质编码基因。Richards说，这并不意味着1型干扰素途径不重要，他也同意自体抗体连接看起来很有前途。

意大利锡耶纳大学的遗传学家Alessandra Renieri和HGI的早期成员说，如果研究人员要全面了解COVID-19易感性，并提出治疗方案，GWAS的发现需要与罕见变异和其他形式的遗传多样性相结合。该团队已经申请了意大利监管机构的许可，以测试基于基因发现的疗法。

例如，研究小组想在有罕见突变的人身上测试一种佐剂（能唤醒免疫系统），这种突变会使一种叫做TLR7的病毒检测基因失效，这可能与严重的COVID-19有关。它还想测试睾酮激素是否能够预防男性的COVID-19威胁生命，而男性的COVID-19基因编码一种激素受体，他们发现严重的COVID-19与血液中睾丸激素水平降低相关的基因变异之间的联系。

研究人员说，这类试验的成功不应该是判断COVID-19基因研究成果的唯一标准。其他生物学家正在利用基因研究来帮助理解他们自己的病毒实验。而令人费解的联系，如3号染色体的连接，可能揭示了重要的见解，有助于治疗COVID-19-和任何疾病是由下一个新的冠状病毒引起的。

“每一个新的基因发现都像是一个谜，”Renieri说。“好几块正在拼在一起。我相信在不久的将来，情况会更加明朗。”