Nature子刊：“垃圾”RNA分子促进化疗后的干细胞激活

来自免疫生物学和表观遗传学MpI的研究人员，以及来自弗莱堡大学、里昂、牛津大学和孟菲斯圣裘德儿童研究医院的同事们，现在发现造血干细胞利用垃圾DNA片段中的RNA分子来增强它们在化疗后的激活。

HSC的觉醒性炎症

造血干细胞位于造血系统的顶端，可以产生包括免疫细胞在内的大多数血细胞。正常情况下，造血干细胞在骨髓中保持休眠状态，以保持其长期的自我更新潜能，防止干细胞衰竭。然而，在化疗时，它们“被迫”退出静止状态并开始循环。“造血干细胞对化疗的反应是开始增殖。我们知道炎症信号是星状细胞活化的关键，但我们仍然不完全了解这是如何发生的，”弗莱堡免疫生物学和表观遗传学MpI的小组组长Eirini Trompouki说。

化疗引起的炎症和垃圾RNA之间的联系

有趣的是，她和她的团队观察到，化疗后，除了“经典”编码基因的RNA外，其他RNA分子也在造血干细胞中转录。这些rna的一部分源于活性或非活性转座因子。转座因子是病原体(如病毒或细菌)的残余物，经过数百万年的进化已整合到基因组中。研究人员经常把这些在人类和老鼠基因组中占主导地位超过三分之一，但似乎缺乏特定功能的广泛遗传物质链视为“垃圾DNA”。

一旦研究小组注意到这些元素的RNA在化疗后增加，问题就变成了:“转座因子RNA和化疗后观察到的增加的炎症信号之间有联系吗?”该研究的第一作者Thomas Clapes解释说。的确，造血干细胞表达了一些可以引起炎症的受体，但它们主要与免疫细胞相关，它们的作用是感知病毒RNA。Aikaterini polyzou说:“我们假设这些受体也可以与转座因子RNA结合。”科学家们的数据显示，转座因子RNA可以与免疫受体MDA5结合，触发炎症反应，导致造血干细胞脱离静止状态并开始增殖。“如果没有这些相互作用，星状细胞的激活会变得更慢，效率也更低。这表明，RNA检测可能不是造血再生所必需的，但有助于增强化疗后的血液再生，”Thomas Clapes, Aikaterini polyzou和pia prater说。

机制或适应吗?

这些发现有助于更好地理解造血再生的分子基础，特别是化疗后。然而，研究结果也指出，转座因子RNA在细胞发育转化过程中被使用。细胞从不活跃的静止状态过渡到活跃的增殖状态意味着基因组的大规模重组。例如，细胞需要关闭负责节能模式的基因，打开促进新陈代谢或细胞周期的基因。Eirini Trompouki说:“有趣的是，细胞利用转座因子或其他重复rna来微调和适应它们需要改变的状态，例如在压力之后，比如化疗，甚至是在生理压力信号(如发育或衰老)之后。”科学家们认为，RNA的使用是细胞感知和缓冲转录的一种方式。Eirini Trompouki说:“我们还有很多事情要去发现，以便理解RNA感应是否是一种进化适应，用于高细胞可塑性的情况下，以微调细胞的命运决定。”

Journal Reference:

Thomas Clapes, Aikaterini polyzou, pia prater, Sagar, Antonio Morales-Hernández, Mariana Galvao Ferrarini, Natalie Kehrer, Stylianos Lefkopoulos, Veronica Bergo, Barbara Hummel, Nadine Obier, Daniel Maticzka, Anne Bridgeman, Josip S. Herman, Ibrahim Ilik, Lhéanna Klaeylé, Jan Rehwinkel, Shannon McKinney-Freeman, Rolf Backofen, Asifa Akhtar, Nina Cabezas-Wallscheid, Ritwick Sawarkar, Rita Rebollo, Dominic Grün, Eirini Trompouki. Chemotherapy-induced transposable elements activate MDA5 to enhance haematopoietic regeneration. Nature Cell Biology, 2021; DOI: 10.1038/s41556-021-00707-9