NEJM：单克隆抗体可预防疟疾

“疟疾仍然是世界许多区域，特别是婴幼儿患病和死亡的主要原因;因此，需要新的工具来预防这种致命的疾病。今天报告的结果表明，单次注射一种单克隆抗体可以保护人们至少9个月不感染疟疾。然而，需要更多的研究来证实和扩展这一发现。”

根据世界卫生组织(World Health Organization)的数据，2019年全球估计发生了2.29亿例疟疾病例，导致约40.9万人死亡，主要是撒哈拉以南非洲的儿童。到目前为止，没有一种获得许可的或实验性的疟疾疫苗能在一年或更长时间内提供超过50%的保护。

疟疾是由疟原虫引起的，疟原虫通过受感染的蚊子叮咬传播给人类。蚊子以一种叫做子孢子的形式将寄生虫注射到皮肤和血液中。这些细胞移动到肝脏，在那里它们成熟和繁殖。然后，成熟的寄生虫通过血液传播到全身，导致疾病。恶性疟原虫是最可能导致严重疟疾感染的疟原虫物种，如果不及时治疗，可能导致死亡。

实验室和动物研究表明，抗体可以通过中和皮肤和血液中恶性疟原虫的子孢子来预防疟疾，防止它们感染肝细胞。NIAID的这项试验测试了一种名为CIS43LS的中和单克隆抗体是否能够安全地为美国成年人提供高水平的疟疾防护，前提是他们在实验室中仔细、自愿地接触了受感染的蚊子。

CIS43LS是从一种叫做CIS43的天然中和抗体中提取的。由Robert a . Seder博士领导的研究人员，VRC免疫实验室细胞免疫学部门的负责人，从一名接受了疟疾疫苗调查的志愿者的血液中分离出了CIS43。科学家们发现，CIS43与寄生虫表面蛋白上的一个独特位点结合，该位点对促进疟疾感染非常重要，而且在全世界所有恶性疟原虫孢子虫变体上都是相同的。研究人员随后修改了这种抗体，以延长它在血液中的停留时间，从而产生了CIS43LS。

在CIS43LS用于疟疾预防的动物研究取得了可喜的结果之后，VRC的研究人员对40名18至50岁的健康成年人开展了一项1期临床试验，这些人从未患过疟疾或接种过疟疾疫苗。该试验由VRC临床试验项目的医学主任Martin Gaudinski博士领导，并在马里兰州贝塞斯达的NIH临床中心和马里兰州银泉的沃尔特里德陆军研究所(WRAIR)进行。

在试验的前半部分，研究小组通过静脉输注或皮下注射给21名参与者一剂CIS43LS。注射剂量为每公斤体重5 ~ 40毫克，皮下注射剂量为5毫克/公斤。研究人员对参与者进行了6个月的跟踪调查，以了解注射和皮下注射不同剂量的实验抗体是否安全且耐受性良好。此外，他们还测量了血液中CIS43LS的含量，以确定其持久性。

在试验的后半阶段，6名在试验的前半阶段接受静脉注射的参与者继续参与。其中4人接受了第二次抗体注射，而另外2人没有。此外，4名新参与者加入了研究，并接受了单次静脉输注CIS43LS。另外7名没有接受抗体的人作为对照组加入了这项研究。

试验后半部分的所有参与者都提供了知情同意书，同意在受控人类疟疾感染(CHMI)中暴露于疟疾寄生虫。在这一过程中，志愿者在严格控制的环境中通过受感染蚊子的叮咬接触到恶性疟原虫，然后由医务人员进行数周的密切监测，如果他们患上疟疾，则立即进行治疗。几十年来，CHMI一直用于获取关于疟疾候选疫苗和潜在抗疟药物的安全性和保护作用的信息。

9名接受CIS43LS的参与者和6名作为对照的参与者自愿接受了CHMI，并被密切监测了21天。在此期间，接受CIS43LS治疗的9名参与者中没有一人患上疟疾，但6名对照组中的5人患上了疟疾。疟疾患者接受了消除感染的标准治疗。

在接受CIS43LS的9名参与者中，有7人在注射后约4周接受了CHMI治疗。另外两名参与者在研究的前半部分只接受注射，大约9个月后感染。这些结果表明，注射一剂实验抗体就可以预防疟疾1到9个月。总的来说，这些数据提供了第一个证据，证明使用抗疟疾单克隆抗体是安全的，可以预防人类疟疾感染。

为了在这一发现的基础上进一步发展，马里正在进行一项规模更大的二期临床试验，以评估CIS43LS在6个月疟疾季节预防成人疟疾感染方面的安全性和有效性。这项试验由peter D. Crompton，医学博士，公共卫生学博士，NIAID免疫遗传学实验室疟疾感染生物学和免疫科主任，以及Kassoum Kayentao，医学博士，公共卫生学博士，马里巴马科科学、技术和技术大学教授领导。NIAID赞助并资助了这项试验。结果预计将于2022年初揭晓。

此外，VRC的科学家正在美国对CIS43LS进行进一步研究，以确定保护人们免受疟疾感染的最低剂量。

Seder博士说:“单克隆抗体可能为前往疟疾流行地区的旅行者、军事人员和卫生保健工作者提供了一种预防疟疾的新方法。”“进一步的研究将确定单克隆抗体是否也可以用于非洲疟疾的季节性控制，并最终用于消除疟疾的运动。”

有关已完成的1期临床试验的更多信息，请登录ClinicalTrials.gov，并在研究标识符NCT04206332下搜索。有关马里正在进行的2期临床试验的信息，请登录ClinicalTrials.gov，并在研究标识符NCT04329104下搜索。

参考文献:MR Gaudinski等。用于预防疟疾的单克隆抗体。新英格兰医学杂志DOI: 10.1056/NEJMoa2034031(2021)。

Journal Reference:

Martin R. Gaudinski, Nina M. Berkowitz, Azza H. Idris, Emily E. Coates, LaSonji A. Holman, Floreliz Mendoza, Ingelise J. Gordon, Sarah H. plummer, Olga Trofymenko, Zonghui Hu, Andrezza Campos Chagas, Sarah O’Connell, Manjula Basappa, Naomi Douek, Sandeep R. Narpala, Christopher R. Barry, Alicia T. Widge, Renunda Hicks, Seemal F. Awan, Richard L. Wu, Somia Hickman, Diane Wycuff, Judy A. Stein, Christopher Case, Brian p. Evans, Kevin Carlton, Jason G. Gall, Sandra Vazquez, Britta Flach, Grace L. Chen, Joseph R. Francica, Barbara J. Flynn, Neville K. Kisalu, Edmund V. Capparelli, Adrian McDermott, John R. Mascola, Julie E. Ledgerwood, Robert A. Seder. A Monoclonal Antibody for Malaria prevention. New England Journal of Medicine, 2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2034031