突变的酶削弱了脑细胞之间帮助控制运动的连接

在一种罕见的遗传疾病,影响身体运动的控制,科学家们发现一种酶的突变损害神经元之间的通信和应该的固有能力当我们需要运行速度,而不是走路,在街的对面。

这种疾病是脊髓小脑性共济失调，简称SCA，是一种神经退行性疾病，由不同的基因突变引起，其使人衰弱的底线包括共济失调——身体运动失去控制奥古斯塔大学(Augusta University)佐治亚医学院(Medical College of Georgia)的神经学家迪克(Ferenc Deak)博士说，小脑是大脑中充满协调运动和平衡的神经元的一小部分。

这种酶是ELOVL4，可以产生非常长的脂肪酸，已知它的突变会导致特定的SCA 34型。这种SCA类型的动物模型在两个月大的时候就会出现运动控制问题，MCG和俄克拉何马大学健康科学中心的科学家们想知道确切的原因。

“我们发现突触反应显著减弱。迪克是发表在《分子神经生物学》杂志上的这项研究的联合通讯作者，他在谈到神经元之间的这些通信连接时说。“它们在传递信号，但当它们必须调整突触连接以协调不同的运动时，这在突变敲进的大鼠中并没有发生，”他在谈到使用基因编辑技术CRISpR cas9生成的SCA34模型时说。

尽管导致SCA的基因突变不同，但小脑输出的改变以及对浦肯野细胞的影响似乎是一个共同的问题。浦肯野细胞是小脑中的大脑细胞，可以接收到大约是普通神经元输入的100倍的信号。大细胞还专门抑制交流，因此它们会关闭干扰肌肉等活动的信号。Deak说，在SCA的许多形式中，这些关键细胞的丧失是明显的。

就像繁忙机场的空中交通管制员一样，这些大脑细胞显然同时监控许多不同的输入，而且它们是唯一从大脑的那个部分发送信息的神经元。

浦肯野细胞从颗粒细胞中获取大量信息，颗粒细胞是大脑中最小的神经元之一，但数量最多。Deak说，这两种细胞都表达大量的ELOVL4，也依赖于这种酶。ELOVL4被认为对这些细胞和其他细胞之间的交流很重要，但为什么还不清楚。

ELOVL4的新研究发现突变导致显著减少突触的能力,使信息从浦肯野细胞加强信号,这在本例中是至关重要的协调运动,所以你可以加快你的速度如果需要或移动你的手疯狂地命令。

Deak说，他们的发现指出ELOVL4在运动功能和突触可塑性中的重要作用。

他们还认为，早在大脑显示出明显的退化迹象之前，患有sc34的患者小脑关键神经元之间的通信就存在损伤和异步性。

迪克指出，随着时间的推移，这些不断沟通的细胞之间的反应受损可能会导致小脑的退化，这种情况经常发生在那些第一次去看医生、抱怨走路、说话和其他动作有问题的患者身上。

但是在他们的sc34模型中，小脑的结构在6个月大的时候看起来是正常的，即使动物模型明显有预期的运动缺陷，科学家报告说。

他们发现突触也完好无损，并在基本水平上发挥作用，例如，使老鼠能够正常行走，但在这些敲入的老鼠中，通常的可塑性或灵活性是缺乏的。相反，突变体中的突触不能增加信号传递并实现这种转变。

ELOVL4可以制造饱和和不饱和的长链脂肪酸——因为它们含有大量的碳原子而被称为“长”——这取决于酶所在的组织。Deak说，在小脑中，它使浦肯野和颗粒细胞能够制造饱和的长链脂肪酸，这种脂肪酸对突触功能很重要。但它们到底有多重要还是个未知数。

科学家们认为，他们发现的突触反应能力减弱是一个数量问题:变异的酶产生的超长链脂肪酸约为正常量的70%，这似乎是步态问题的阈值。如果细胞不产生，就会导致过度癫痫发作和死亡，就像迪克在其他模型中看到的那样。

他们目前的研究包括寻找向大脑输送更多饱和长链脂肪酸的方法。迪克说，科学家们正在申请一项专利，以实现这一操作。当你产生饱和的长链脂肪酸时，它们具有蜡烛蜡的稠度，而老鼠甚至不会消化，只是排泄出来，这使得这一操作变得更加困难。

科学家们说，长链脂肪酸是生命所必需的，但它们的确切作用大多是难以捉摸的。

Deak说:“从我们的工作中我们知道，它们是某些细胞膜的一个非常重要的组成部分。”比如某些兴奋性和抑制性神经元的细胞膜，以及皮肤细胞的细胞膜。事实上，科学家已经证明，当ELOVL4在皮肤中缺失时，体液会渗过皮肤，这是我们最大的天然屏障。Deak说，在产生其他的ELOVL4突变小鼠模型时，他们必须在皮肤中过度表达ELOVL4，以保证生存。

迪克的研究表明，这些饱和的长链脂肪酸也喜欢积累和加强囊泡，囊泡是细胞内可以移动的微小移动隔间，因此它们在与细胞膜融合之前能够更好地到达目的地。融合对于神经传递是必要的——大脑中的囊泡传递的物质之一是被称为神经递质的化学信使——但不受控制的融合是有害的。

当科学家们发现带有两个ELOVL4突变副本的老鼠死于癫痫时，他们记录了它的影响。他说，当他们在实验室做出这些发现时，沙特阿拉伯有报告说，儿童有同样的突变和问题。事实上，正是Deak对癫痫的研究兴趣促使他进一步了解长链脂肪酸的作用。他怀疑它们在他的其他兴趣中也有作用:衰老的大脑和阿尔茨海默氏症。

由Martin-paul Agbaga博士领导的一个团队创造了“敲进”人类病症SCA34的大鼠模型，该模型已在一个法裔加拿大家庭和三个日本家庭中被确认。在这些个体中，皮肤问题在出生后不久就会出现，直到青春期，而运动问题和典型的渐进式运动问题在30多岁时开始出现。

Agbaga是这篇新论文的共同通讯作者，也是迪克的长期合作者之一，他是俄克拉荷马大学健康科学中心眼科系和Dean McGee眼科研究所的视觉科学家和细胞生物学家。

罗伯特·e·安德森博士是迪安·麦基眼科研究所的视觉研究教授，俄克拉荷马州ELOVL4研究小组的创始人，也是视网膜脂质病理生理学研究的全球领导者，他是这篇论文的合著者。迪克去年从俄克拉何马大学健康科学中心来到MCG。

SCA在人类中的发病范围很广，年龄在8岁至60岁之间，症状还包括手和眼运动和语言协调能力差，通常在18岁之后出现。Deak说，除了物理疗法，目前还没有对SCA患者好的治疗选择。

W246G Mutant ELOVL4 Impairs Synaptic plasticity in parallel and Climbing Fibers and Causes Motor Defects in a Rat Model of SCA34