Science特刊：基因组和表观基因组对癌症影响的新见解

2020年，估计有1000万人死于癌症。这种毁灭性的疾病是由我们的DNA——我们所有细胞的操作手册——的变化造成的。

科学家首次公布人类基因组序列已经20年了。继这一重大成就之后，又出现了重大的技术进步，使我们能够极其详细地读取DNA的层层信息——从细胞癌变时DNA发生的第一次变化，到晚期肿瘤的复杂微环境。

现在，为了加快对癌症患者的发现，我们需要新的方法来整合我们生成的不同类型的复杂数据，为癌症进化提供新的生物学见解。

在今天的《科学》杂志上，Clark教授与Toshikazu Ushijima教授，patrick Tan教授回顾了目前可以从分析复杂的DNA中获得的癌症见解，并定义了需要应对的未来挑战。

我们DNA的复杂性

许多人把我们的DNA——我们的基因组——想象成一串字母。事实上，许多层次的信息——被称为表观基因组——完全改变了它的活动。

我们的基因组可以与地球上不同的地理环境相比较。就像山脉、岛屿和海洋都是由相同的基本元素组成的，我们的As、Ts、Gs和Cs基因序列，构成了我们细胞内复杂结构特征的基础。

这些地理环境是由我们的表观基因组创造的——额外的信息层，包括附在我们DNA上的化学标记(称为DNA甲基化)和包裹DNA的蛋白质(组蛋白)的化学变化，它们共同协调了DNA在我们细胞内的三维组织方式。

我们的基因组和表观基因组都在癌症生命周期中进化，我们需要了解这些复杂的变化，以改善癌症风险评估，并加快对患者的治疗发现。

从癌症形成到转移

以前人们认为，基因变化足以导致癌症，但现在越来越清楚的是，基因组和表观基因组的变化共同在癌症进化中发挥着重要作用。例如，有证据表明，随着年龄增长而发生的DNA甲基化变化可能使细胞易于发生导致癌症的基因变化。

再以吸烟为例，在基因变化和肺癌被检测出来之前，科学家已经观察到肺部细胞的DNA甲基化变化。为了获得关于致癌的新见解，我们需要绘制基因组和表观基因组变化的精确顺序。

我们也逐渐意识到，虽然癌症可以积累遗传变化，但表观基因组也会随着癌症从原发性肿瘤转移到转移性肿瘤而“重新编程”，最终可能会对治疗产生耐药性。了解这些变化可能导致新的治疗靶点，可以更精确地治疗晚期癌症。

先进技术带来新见解

癌细胞与其他不同类型的细胞(包括免疫细胞和被称为基质细胞的结缔组织细胞)共同生活在肿瘤生态系统中。今天，先进的成像和单细胞技术正在帮助我们绘制这些细胞，以及基因组和表观基因组的变化，在肿瘤的三维背景下，以前所未有的分辨率。在Garvan，我们的研究人员正在我们的活体显微镜设备和Garvan- weizmann细胞基因组学中心进行这些研究。

许多国际研究联盟，包括人类肿瘤图谱网络和英国癌症研究大挑战项目已经建立，以在单细胞和空间水平上研究癌症。然而，这些联盟将不得不处理数据集成方面的巨大挑战。在当今的全球研究环境中，我们需要全球标准化的方法来整合来自不同分析技术和实验室的数据。

通过揭示不仅仅是关联，而且是在癌症形成和发展过程中发生的DNA和细胞变化的完全整合，我们将了解如何更好地诊断、治疗和预防癌症。

大数据——机遇与挑战

在过去的20年里，我们开发了一种技术，来证明我们的基因组和表观基因组远比我们想象的要复杂。我们正处在一个新的癌症洞察将来自解决由复杂多样的测序和想象数据集产生的数学问题的时刻。

我们的先进技术使我们能够产生大量的数据。但现在的挑战是数据集成——人类根本无法消化我们产生的所有信息。这一挑战将由人工智能解决，这是我们需要结合计算专业知识，以创新的方式查看和建模数据。

另一个关键的未来挑战将是将基本发现转化为实际的临床应用。对导致细胞内癌症形成的多个步骤的精确理解，可能会让我们改进对癌症风险的筛查和癌症的早期发现。在未来，对遗传和表观遗传特征的研究可能会帮助我们从我们的环境中完全去除致癌物和过程。

对于晚期癌症，整合DNA分析可能有助于查明被忽视的癌细胞转移机制，这可能是治疗发展的有希望的靶点。

作为遗传学家和表观遗传学家，整合我们的数据来研究癌症的挑战与模拟气候变化的挑战没有什么不同。气候模型需要来自不同来源的大量数据进行组合和背景分析，以预测地球的未来。

对于基因组学和表观基因组学来说也是如此——我们需要了解，当我们的细胞癌变时，不同层次的DNA信息是如何共同作用，从而引发“气候变化”的破坏性影响的。

原文检索：

10.1126 / science.abh1645