两篇Nature解析人类的独特大脑在怀孕中期是如何形成的

大约在怀孕后4到5个月，人类胎儿前额叶皮层（pFC）中的突触开始猛增。通过这个错综复杂的连接，发育中的大脑获得了独特的性质，让人类能够进行抽象思维、使用语言并进行复杂的社交互动。

然而，具体是什么样的分子成分才能使突触生长并导致大脑发生如此深刻的变化呢？耶鲁大学的研究人员近日确定了人类大脑中基因表达和结构的关键变化，这些变化使人类与众不同。相关的两篇论文已在《Nature》杂志上发表，有助于了解大脑发育和脑部疾病。

两篇论文的资深作者、耶鲁大学的神经科学教授Nenad Sestan表示：“我们至今仍不清楚是什么让人类的大脑不同于其他相关物种的大脑，这令人惊讶，也有点让人失望。了解这一点不仅可满足我们的好奇心，还有助于我们更好地理解精神分裂症和自闭症等神经精神疾病。”

在这两项研究中，Sestan领导的研究团队对人类、猕猴和小鼠胚胎发育过程中的前额叶皮层的基因表达进行了广泛分析，然后确定了各个物种之间的相似和差异。

他们发现，决定这些物种的发育大脑异同的关键因素是视黄酸（维A酸，维生素A的副产物）的浓度。视黄酸对每个器官的发育都至关重要，在所有动物中都受到严格的调控。过多或过少的视黄酸会导致发育异常。

在第一篇论文中，耶鲁大学医学院Mikihito Shibata和Kartik pattabiraman领导的研究小组发现，在妊娠中期，也就是形成神经回路和连接的最关键时期，前额叶皮层中的视黄酸增加。在这个阶段，小鼠和猕猴的视黄酸也增加。

当研究人员阻断小鼠前额叶皮层中的视黄酸信号时，它们未能在大脑的某些区域中形成特定的回路和连接，而这些区域对人类的记忆和认知至关重要。对人类而言，同样的通路在精神分裂症和自闭症谱系障碍患者的发育过程中也被破坏，这表明这些疾病在发育过程中可能有相似的根源。

之后，他们对合成和关闭视黄酸的基因进行深入研究，揭示了小鼠和灵长类动物之间的重要差异。例如，在小鼠体内，CYp26B1 基因将视黄酸的活性限制在前额叶皮层内。当他们阻断该基因时，小鼠大脑中与感觉和运动技能相关的区域也出现了类似前额叶皮层的突触连接。这个结果证实了视黄酸在人类及其他灵长类动物的前额叶皮层扩张中发挥了关键作用。

接下来，研究人员试图弄清视黄酸是如何发挥这种魔力的。

人类大脑的发育以妊娠中期突触生长的突然增加为标志。这些连接从前额叶皮层开始，但随着它们接近大脑后部的感觉和运动神经元，连接逐渐减少。

为了更好地了解背后的原因，Shibata和pattabiraman在第二项研究中重点专注了CBLN2基因，该基因在前额叶皮层中富集，并在这些连接的形成过程中起关键作用。同时，它也受到视黄酸的直接调控。

他们发现，与大脑其他部位相比，CBLN2 在人类大脑前部更早开启。此外，他们发现与猕猴或小鼠相比，该基因在人类大脑中表达的时间更长，区域更广，这表明前额叶皮层在人类特有性质的出现中发挥了核心作用。

研究人员还发现了CBLN2基因附近的少量基因缺失，这种缺失在人类和黑猩猩的进化中是保守的，但在其他动物中没有。为了观察这些缺失是否在突触生长中发挥作用，他们将缺失引入小鼠基因组。带有这些缺失的小鼠表现出与人类类似的CBLN2扩增，而且成年小鼠的前额叶皮层连接增加了30%。

总的来说，这两篇论文表明，高级认知能力背后的遗传机制始于视黄酸的局部生成，然后激活各种下游基因，包括CBLN2。这决定了这些关键的大脑连接在何时何地形成。

Sestan表示：“前额叶皮层整合了中枢神经系统其他部分的信息，自上而下地控制注意力、思维、情绪和行动。它也是许多神经精神疾病的功能障碍的核心。创造人类思维的连接若发生微妙变化，也可能让人生病。”

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Shibata, M., pattabiraman, K., Lorente-Galdos, B. et al. Regulation of prefrontal patterning and connectivity by retinoic acid. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03953-x

Shibata, M., pattabiraman, K., Muchnik, S.K. et al. Hominini-specific regulation of CBLN2 increases prefrontal spinogenesis. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03952-y