新研究显示肠道微生物组是如何与免疫系统对话的

英国巴斯大学和美国马萨诸塞大学医学院的研究人员近日确定了微生物组产生的某些分子如何调节肠道中p-糖蛋白的水平。p-糖蛋白能够维持细胞内环境稳态，并控制肠道炎症。

这一发现可帮助人们更深入了解肠道微生物的良好平衡与人体免疫系统和肠道健康有何关系。这也有助于人们开发新的治疗方法，以管理炎症性肠道疾病，比如溃疡性结肠炎和克罗恩病。

研究人员确定的两类分子是短链脂肪酸和二级胆汁酸，但他们还没有弄清楚这些分子如何影响p-糖蛋白的产生。未来，他们计划研究这些分子在基因和蛋白质调控中的作用。

让肠道与免疫系统对话的蛋白质

p-糖蛋白（p-gp）一直是癌症研究中关注的焦点。它被称为“药物泵”，因为它能将化疗药物从癌细胞中泵出，从而降低药物对抗肿瘤的能力。然而，p-gp的这种机制却有助于帮助肠道维持体内平衡——即一种抑制慢性炎症的平衡状态。

在过去的十年间，科学家们逐渐意识到，p-gp通过排出包括毒素在内的外来物质，在保护肠道表面方面发挥着关键作用。高水平的蛋白质与健康的肠道有关。对于炎症性疾病（如炎症性肠病），p-gp的表达似乎降低。

然而，尽管对p-gp的作用有了认识，但其表达和调控的机制至今仍不清楚。这项新研究的结果，结合马萨诸塞大学的早期工作，解释了微生物组如何影响p-gp表达。这让我们对微生物组如何调节肠道的健康和疾病有了重要的了解。

炎症性肠病（IBD）

在早期的研究中，研究团队证明p-gp会向肠道释放抗炎化合物。这些分子被称为内源性大麻素（endocannabinoids），化学性质与大麻相似，但由人体产生，是控制肠道炎症的关键。如果这些内源性大麻素减少或不存在，炎症就会爆发。

在新研究中，他们发现微生物组产生的短链脂肪酸和二级胆汁酸能够促使p-gp释放那些重要的内源性大麻素分子。他们还证明了抗炎p-gp通路如何与促炎过程保持平衡。在没有感染的情况下，抗炎p-gp通路活跃以抑制不必要的炎症，而促炎通路则准备好启动免疫反应以避免肠道感染。在炎症性肠病中，这种平衡被打破。

炎症性肠病与遗传和环境条件有关，包括饮食、运动、生活方式和抗生素的使用。溃疡性结肠炎是一种常见的炎症性肠病，使人衰弱，无法治愈。症状包括腹痛、严重痉挛、持续腹泻或便秘、体重减轻和严重的肠道炎症。虽然目前的治疗方法可以减轻症状，但还没有任何方法能够治愈疾病。

这个团队的成果为炎症性肠道疾病的管理提供了令人兴奋的新机会。未来，人们也许能够将特定的细菌或细菌产物输送到人的肠道，或通过改变饮食来支持微生物组以促进肠道中p-gp的表达，从而防止不必要的炎症。

巴斯大学的Merran Dunford表示：“通过这项研究，我们现在知道了微生物菌群产生的特定分子与p-gp的表达相关，因此也与健康肠道相关。这些分子协同作用刺激p-gp，以增加内源性大麻素分子的释放，从而抑制肠道炎症。”

“这突出了核心微生物群落对人体的重大影响。即使在个体内部，微生物的相对丰度也会波动，但我们开始理解滋养整个微生物群落的重要性。尽管还有很多东西有待探索，但我们怀疑这可能是通过改变饮食或输送微生物组来实现的。”马萨诸塞大学的Sage Foley补充说。

背景知识

什么是微生物组？

人体微生物组（microbiome）是世界范围内的研究热点。在过去十年中，该领域的研究规模已经超过了17亿美元。

微生物组是对生活在人体肠道内的微生物（包括细菌）的总称。在我们的肠道中有超过100万亿种不同的微生物——这是人体细胞总数的10倍。肠道微生物组对维持我们的健康至关重要。这项新研究首次显示了对调节肠道内p-gp水平及其功能能力至关重要的核心微生物。

不同的微生物群落生活在人体的几乎每个部位，包括皮肤、鼻子和肠道。这些微生物与宿主共生，对我们的身体功能至关重要。没有人拥有相同的微生物组。我们的肠道微生物组在我们的一生中不断变化，在很大程度上依赖于从出生和饮食中遗传给我们的微生物。

对微生物组的扰动与多种疾病存在关联。了解微生物组是如何与肠内壁细胞通讯的，以及这个过程在疾病中是如何受到影响的，这很重要。此外，作为微生物组与人体共生关系的一部分，细菌依赖于饮食中的成分（如可发酵纤维）来生长。

饮食的变化，如膳食纤维、蛋白质或脂肪含量的变化，与微生物组中细菌种类的相对数量变化有关。因此，饮食上的某些改变可能会促使肠道中的有益细菌上调p-gp表达，从而促进健康。相反，这些微生物的流失可能会引发或加剧炎症。

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Foley, S.E., Tuohy, C., Dunford, M. et al. Gut microbiota regulation of p-glycoprotein in the intestinal epithelium in maintenance of homeostasis. Microbiome 9, 183 (2021). https://doi.org/10.1186/s40168-021-01137-3