PNAS：通过阻断Bach1蛋白，帕金森病患者脑细胞的退化速度减慢

“这是第一个证明Bach1在帕金森病中失调的证据，”博比·托马斯博士说，他是医学院的儿科教授，也是SmartState儿童神经疗法COEE捐赠主席。

在帕金森病中，随着病情的发展，产生化学信使多巴胺的脑细胞开始死亡，导致震颤和其他运动功能的中断。此外，随着我们年龄的增长，神经元通过炎症和毒性氧化应激的累积而累积损伤。

有许多基因可以对抗这些破坏性途径，其中许多是由两种关键蛋白质控制的:Nrf2和Bach1。Nrf2的功能是开启250多个基因的表达，这些基因参与保护细胞免受这些应激源的影响。相反，Bach1阻止这些基因被激活。

Thomas的实验室发现，在pD患者解剖后的大脑中以及基于毒素的临床前pD模型中，Bach1的水平都有所增加，这表明高水平的Bach1可能与pD的病理生理学有关。为了证实这一点，研究人员在pD小鼠模型中消耗了Bach1，并表明产生多巴胺的神经元受到了一些破坏性应激途径的保护。

为了确定Bach1的缺失是如何保护神经元免受累积压力的影响，他们分析了Bach1缺失小鼠的整个大脑基因组，并观察哪些基因被激活。

Thomas说:“我们发现，Bach1不仅抑制Nrf2控制下的保护基因的表达，而且还调节许多不直接受Nrf2控制的其他基因的表达。”“所以除了激活Nrf2外，抑制Bach1还有其他优势。理想情况下，你需要一种既能抑制Bach1又能激活Nrf2的药物。”

为此，托马斯与北卡罗来纳州的vTv Therapeutics公司合作开发了Bach1抑制剂。利用其专有的TTp转化技术平台，vTv发现了几个被Thomas验证的潜在候选。在体外模型中，最热门的候选药物HppE是一种优越的Bach1抑制剂。重要的是，HppE也是一种有效的Nrf2激活剂。

因此，使用HppE的药理学干预提供了稳定Nrf2和抑制Bach1的双重好处。但是HppE在帕金森病小鼠临床前模型中如何工作呢?

在基于神经毒素的pD小鼠模型中测试了HppE的有效性。无论是在疾病诱导前还是在疾病症状出现后给予HppE均可减轻中毒引起的pD症状。进一步的分析表明，HppE通过打开抗氧化基因和关闭促炎基因来保护神经元免受破坏途径的影响。

有趣的是，HppE在保护神经元方面比目前fda批准的Nrf2激活剂(如Tecfidera(富马酸二甲酯))更有效。目前的激活剂具有亲电性的功能——它们永久地结合并修饰蛋白质，从而导致细胞毒性或激活免疫系统——并且有许多副作用。

Thomas说:“这项研究最有趣的一点是，Bach1抑制剂是非亲电试剂，所以它不像fda批准的Nrf2激活剂那样起作用。”“由于这种差异，希望HppE不会出现那么多的副作用。”

Bach1的破坏和Nrf2的同时激活显然为使用HppE作为潜在的治疗pD提供了强有力的基础。但有几个问题仍然没有答案。虽然在pD小鼠模型中使用HppE进行急性治疗没有观察到副作用，但一个关键的目标是确定长期使用HppE可能会产生什么影响(如果有的话)。另一个关键问题是，在帕金森病的慢性模型、大脑中的其他细胞类型和潜在的其他痴呆症中，调节这一通路的好处。

托马斯说:“当你的抗炎途径受损或线粒体功能障碍时，这种途径可能是有益的。”“我认为任何具有这种病因的疾病都将受益于调节这一途径。”

Journal Reference:

Manuj Ahuja, Navneet Ammal Kaidery, Otis C. Attucks, Erin McDade, Dmitry M. Hushpulian, Arsen Gaisin, Irina Gaisina, Young Hoon Ahn, Sergey Nikulin, Andrey poloznikov, Irina Gazaryan, Masayuki Yamamoto, Mitsuyo Matsumoto, Kazuhiko Igarashi, Sudarshana M. Sharma, Bobby Thomas. Bach1 derepression is neuroprotective in a mouse model of parkinson’s disease. proceedings of the National Academy of Sciences, 2021; 118 (45): e2111643118 DOI: 10.1073/pnas.2111643118