王陈继组揭示前列腺癌 SPOP 基因突变导致基因组不稳定的分子机制

时间：2021-12-02 00:00:00 来源：网络整理

2021年6月16日，我室王陈继课题组与同济大学附属第一妇婴保健院高昆研究员、王书云副主任医师、宁波大学医学院金晓锋副教授合作，在Nucleic Acids Research杂志发表了题为“prostate cancer-associated SpOp mutations lead to genomic instability through disruption of the SpOp–HIpK2 axis”的研究论文，揭示了前列腺癌中SpOp基因突变导致基因组不稳定进而驱动肿瘤发生的分子基础。

前列腺癌基因组大样本测序研究发现，四分之三的前列腺癌可根据其关键癌基因或抑癌基因的突变分为7个分子亚型，包括ETS家族基因融合（ERG、 ETV1、ETV4或FLI1）、SpOp、FOXA1和IDH1基因点突变；另外四分之一的前列腺癌是由其他未知的遗传改变驱动。大约 7-10%的前列腺癌样本中存在SpOp基因突变，与其他亚型相比，此亚型前列腺癌通常具有基因组不稳定、雄激素受体活性上升和基因组DNA甲基化水平较高等分子特征。基因组不稳定是肿瘤的重要驱动因素，SpOp突变如何导致基因组不稳定的分子机制尚不明确。

课题组通过免疫共沉淀质谱鉴定到一个新的SpOp效应分子-同源结构域相互作用蛋白激酶2（HIpK2）。HIpK2参与多个重要的生物学过程，可在DNA损伤条件下被激活，进而磷酸化表观遗传调控因子Hp1γ，使Hp1γ从 trimethylated (Lys9) histone H3 (H3K9)上脱离，促进DNA双链损伤修复。该研究发现在DNA损伤条件下，ATM磷酸化SpOp的Ser119，增强了SpOp对HIpK2的泛素化修饰及激酶活性，这有利于Hp1γ在DNA损伤修复过程中从染色质上迅速解离；而前列腺癌来源的SpOp突变体则丧失了催化HIpK2泛素化修饰的能力。敲除SpOp或过表达肿瘤来源的SpOp突变体的细胞对DNA损伤导致的凋亡耐受性增加，DNA损伤修复能力下降。SpOp突变是前列腺细胞癌变的早期事件，其发生可能加速了前列腺癌细胞基因组异常遗传变异的积累，驱动了前列腺癌的发生发展进程。

该研究阐明了SpOp突变亚型前列腺癌存在高度基因组不稳定性表型的内在机制，为SpOp突变亚型前列腺癌的精准治疗提供了实验基础和理论依据。

王陈继组揭示前列腺癌 SPOP 基因突变导致基因组不稳定的分子机制