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癌症免疫疗法的兴起给广大癌症患者带来了新的希望。
其中，CAR-T细胞疗法已被证明是对抗血癌的强大武器，但它们对实体瘤的效果要差得多，部分原因是一个被称为T细胞衰竭的过程。
然而，在很大程度上，科学家对T细胞衰竭的过程还没有足够的认识，更多的分子细节还需要进一步的阐明。
近日，宾夕法尼亚医学院的Carl June团队在国际顶级学术期刊cell上发表了一篇题为:An NK-like CAR - T cell transition in CAR - T cell dysfunction的研究论文。
本研究基于一种新的研究模型，综合分析了用于攻击胰腺肿瘤的CAR-T细胞的失效过程。他们观察到模型中的CAR-T细胞衰竭过程与患者的T细胞非常相似。该模型还发现两种遗传调控因子ID3和SOX4在T细胞衰竭过程中发挥重要作用，沉默它们将延长CAR-T细胞的作用时间。
卡尔教授6月
CAR-T细胞是一种天然的抗感染和抗癌免疫细胞T细胞，从患者的血液中提取，用于体外基因重编程。
这种重新编程改变了患者的T细胞，使它们能够识别患者体内的癌细胞。抗原标记。随后，细胞培养技术被用于扩增这些CAR-T细胞，并将其注入患者体内以攻击癌症。
自2017年以来，CAR-T技术已被美国FDA批准用于某些淋巴瘤和白血病的治疗。令人兴奋的是，在很多情况下，当这些癌症处于晚期时，CAR-T细胞也有很好的治疗效果，甚至完全治愈癌症患者。
然而，当T细胞暴露在靶抗原下时间过长(大约几周)，T细胞就会出现衰竭。
这也是由于T细胞衰竭的存在，使得CAR-T细胞对实体肿瘤形成的癌症没有那么有效。
这种现象被认为是一种进化机制，可以防止这些强大的免疫细胞对身体造成太多的伤害。间接伤害。
在接受抗原刺激的过程中，CAR-T细胞的功能逐渐衰竭
在这项新研究中，研究人员在实验室环境中开发了一个T细胞衰竭模型，以便更深入地研究它，希望找到一种方法逆转它。他们将CAR-T细胞与一种称为间皮素的细胞标记物(在胰腺和其他一些肿瘤的表面发现)结合，并与表达间皮素的胰腺肿瘤细胞的T细胞接触四周。
在T细胞衰竭模型中，CAR-T细胞转化为nk样细胞
T细胞的反应是典型的衰竭迹象，但也有一些在以前的研究中不明显的迹象。
这些新的衰竭现象包括某些T细胞身份的改变，因此它们部分地还原为一种免疫细胞nk细胞，nk细胞被认为是T细胞的远亲。
相应地，研究小组在癌症患者用尽的CAR-T细胞中也发现了同样的T细胞转化为NK细胞的迹象。
功能障碍CAR-T细胞的转录动力学
更重要的是，研究小组还观察到CAR-T细胞的衰竭伴随着两种蛋白ID3和SOX4水平的激增，这两种蛋白是免疫细胞中大量基因的主开关。
进一步的研究表明，沉默两个T细胞失效开关ID3和SOX4可以使CAR-T细胞在长期暴露于肿瘤细胞后保持其肿瘤杀伤作用。
CAR-T细胞的失败伴随着ID3和SOX4表达的激增
因此，本研究提出了一个具体的策略，即抑制ID3和SOX4，这可能有助于CAR-T细胞更好地对抗实体肿瘤。
Regina Young博士是宾夕法尼亚大学细胞免疫治疗中心的主任，也是这项研究的通讯作者之一，他说:“这些发现令人兴奋，不仅因为它们从本质上验证了我们基于细胞模型、CAR-T细胞生物学和持续改进的探索。免疫疗法的有效性在于其潜在的临床意义和对癌症患者的益处。”
总的来说，发表在《细胞》杂志上的这项新研究表明，ID3和SOX4在T细胞衰竭中发挥着重要作用，打破它们的沉默将指导下一代CAR-T细胞疗法的发展，并更有效地对抗实体癌!
文章链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.11.016
CAR-T之父的最新论文:发现新的靶点来帮助CAR-T征服实体肿瘤。
(来源:互联网,仅参考)
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