mRNA进入次级内体会增加细胞毒性

时间：2021-12-10 00:00:00 来源：网络整理

DNA（脱氧核糖核酸）包含生命发育和维持所需的遗传信息。这一信息通过信使核糖核酸（mRNA）传递到蛋白质中。基于mRNA的疗法有可能解决多种疾病的未满足需求，包括癌症和心血管疾病。信使核糖核酸可以被传递到细胞中，从而触发靶蛋白的产生、降解或修饰，这是其他方法所不可能做到的。这种方式的一个关键挑战是能够在细胞内传递mRNA，以便将其翻译成蛋白质。信使核糖核酸可以被包装进脂质纳米粒（LNp）——脂质小气泡——保护信使核糖核酸并将其穿梭到细胞中。然而，这一过程并不简单，因为mRNA必须通过膜才能到达细胞内部的作用部位，即细胞质。

MpI-CBG主任Marino Zerial团队的研究人员是用高分辨率显微镜观察细胞内分子（如mRNA）进入细胞途径的专家。他们与阿斯利康的科学家合作，阿斯利康为研究人员提供了脂质纳米粒原型，这些原型是他们为追踪细胞内mRNA的治疗方法而开发的。这项研究发表在《Journal of Cell Biology》上。

Marino Zerial解释说：“要传递mRNA，它必须经过一段漫长的旅程。包裹在脂肪的LNp泡中，它需要首先进入细胞。”

LNp到达细胞表面，在那里它们与受体结合。然后它们被带进专门的膜封闭的腔室，称为内体（endosomes）。在这一点上，mRNA在细胞内，但被两个屏障包围，即脂肪泡和内体壁或更准确地说是膜。mRNA面临的挑战是逃离两种屏障我们知道只有一小部分RNA分子能够逃逸到细胞质中。

内部化的货物分子，如LNp，首先被运输到“早期”内体。这些是物流中心，将货物分子分配到细胞中的各个目的地。它们要么将分子循环到细胞表面，要么在次级内体和溶酶体中降解它们。到目前为止，人们认为mRNA是利用次级内体的酸性成分逃逸出来的。“通过单分子显微镜技术，”该研究的第一作者prasath paramasivam解释说，“我们第一次可以看到细胞内体中LNp中的mRNA。我们还捕获了mRNA的实际逃逸，这发生在循环内体的小管中，这些内体只有轻度酸性。”Zerial说：“我们的研究结果表明，将LNp mRNA发送到次级内体会产生反作用，只会增加细胞毒性。”这些发现有助于更详细地理解mRNA从内体逃逸的机制。

由于内体逃逸效率较低，mRNA的LNp递送系统需要高剂量。了解mRNA的去向以及如何逃逸内体使我们能够开发更好的载体，以更低的剂量进行更有效的递送。我们可以改进mRNA递送系统，使其可用于治疗应用，例如癌症治疗。

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