Science超越DNA审视癌症

这是定量生物科学研究所最近关于癌症的研究成果的全局描述。每个淋巴结代表一个蛋白质系统，颜色较深的淋巴结更有可能与癌症有关。

加州大学旧金山分校定量生物科学研究所(QBI)和加州大学圣地亚哥分校的研究人员绘制了数百种驱动癌症的蛋白质之间未知的相互作用，揭示了潜在的新的药物靶点。这些发现发表在10月1日《Science》杂志上的三篇论文中，详细介绍了一种治疗癌症的新方法，并将这种方法应用于乳腺癌和头颈部癌症。

这些研究是由QBI的癌细胞图谱项目(CCMI)的科学家进行的，CCMI是加州大学旧金山分校和加州大学圣地亚哥分校的研究人员正在进行的合作。QBI是加州大学旧金山分校药学院的一个有组织的研究单位。

在这三篇论文中，395个蛋白质系统被标记为与13种癌症类型有关。这些系统中有许多以前没有被描述过或与癌症突变有关。研究人员还确定了这些蛋白质系统的一个子集，作为癌症结果的生物标记，导致548个基因可以用于临床测序面板。

QBI主任Nevan Krogan博士说:“我们意识到，我们需要另一种方法来研究癌症，使其超越DNA。我们的研究为生物标志物提供了一个新的定义，该定义不是基于单个基因或蛋白质，而是基于大型的多蛋白质复合物。”

加州大学圣地亚哥分校的Trey Ideker博士说：“我们正在将关于癌症的话题从单个基因提升到蛋白质，让我们能够了解我们在患者身上看到的不同突变如何对蛋白质功能产生相同的影响。”他指出，这项工作代表了以更精确的方式解释突变影响的新技术能力。“我们制作了第一张从蛋白质相互作用的角度观察癌症的地图。”

“癌症细胞图倡议”（CCMI），它以巨大的规模揭示了该疾病背后的基因模式和组织原则，以及解决该疾病的潜在新方法。

该团队的新研究详细描述了该方法，并强调了将其应用于乳腺癌和头颈癌时的发现。

从基因突变到蛋白质破坏

我们的基因包含构建蛋白质的指令，然后蛋白质与其他蛋白质相互作用，几乎总是以称为复合物的大群体形式存在。这些蛋白质复合物通常调节一种活动或开启或关闭一种功能。如果潜在基因发生突变，产生的蛋白质复合物也会发生突变。

这些基因突变会影响产生的蛋白质复合物发挥作用的程度。例如，两种蛋白质之间的特殊相互作用可能对修复受损DNA至关重要。如果其中一种蛋白质的突变版本形状与正常不同，它可能无法与另一种蛋白质正确相互作用，DNA可能无法修复，从而导致癌症。

Ideker说，目前，有少量突变基因被医生视为生物标记物——可量化的指标，如表明身体状况的特定分子的存在——以帮助他们确定特定癌症药物是否有利于患者。

他说：“问题是，我们只发现了几个可以通过这种方式来帮助指导FDA批准药物处方的基因。而我们的研究提供了一个新的生物标志物定义，它不是基于单个基因或蛋白质，而是基于大型的多蛋白质复合物。”

蛋白质突变定位

格莱斯顿研究所的高级研究员Krogan说，癌症中有一部分基因通常会发生突变，而这些基因中的每一个都可以以数百种不同的方式发生突变。此外，特定蛋白质的功能在不同类型的细胞中可能不同，因此乳腺癌细胞中的突变对蛋白质复合物的影响可能与同一突变对喉部细胞的影响不同。

CCMI的目标是绘制由大约60个通常与乳腺癌或头颈癌相关的基因组成的蛋白质复合物图，并观察健康细胞中每个基因的外观。除此之外，他还绘制了两种癌细胞系中数百种基因突变如何影响蛋白质复合物的图谱。

这样做带来了巨大的计算挑战。CCMI的合作使该团队能够使用先进而新颖的数据分析来揭示突变是否影响蛋白质之间的相互作用，以及影响程度。

Ideker说：“这类细节向我们展示了现有药物可能发挥的作用，或者解释了为什么它不起作用。”

作者说，这些广泛的蛋白质相互作用图谱最有力的方面是，它们可以在许多其他条件下提供相同的信息。例如，他们还致力于精神病、神经退行性疾病以及传染病中蛋白质相互作用的类似研究。

Ideker和Krogan将CCMI合作视为这种方法背后的真正力量来源。

Krogan说：“我们不仅在不同的基因和蛋白质之间建立联系，而且在不同的人和不同的学科之间建立联系。”这些合作建立了一个基础设施，使团队能够整合一系列信息，并推动将数据科学应用于复杂疾病的可能性。

“我们完全有能力在各个层面利用这场革命。”Krogan说。“我没有比现在更激动的了。我们可以对癌症造成如此大的伤害。”

Krogan和Ideker是这三篇论文的联合通讯作者。第一作者是加州大学旧金山分校的Danielle Swaney博士和Minkyu Kim博士，以及加州大学圣地亚哥分校的Fan Zheng博士和Marcus Kelly博士。

A protein interaction landscape of breast cancer. DOI: 10.1126/science.abf3066