PNAS：血液酶的计算机模型将带来治疗心血管疾病的新药

时间：2022-01-06 00:00:00 来源：网络整理

膜相关蛋白在多种细胞过程中起着至关重要的作用，但对膜相关机制知之甚少。脂蛋白相关磷脂酶A2 (Lipoprotein-associated phospholipase A2, Lp-pLA2)是其中一种对心血管健康具有重要作用的蛋白，但其对磷脂膜的作用机制尚不清楚。为了解决这个问题，加州大学圣迭戈医学院的研究人员使用了最先进的实验和计算工具，准确地展示了酶是如何与细胞膜相互作用并提取其特定底物的。

这些发现将于2022年1月3日发表在《美国国家科学院院刊》(proceedings of The National Academy of Sciences)的网络版上。

Lp-pLA2作用于血液中的脂蛋白，包括常见的低密度脂蛋白和高密度脂蛋白(LDL和HDL)。这些脂蛋白颗粒是由一层球形的磷脂包裹着一滴脂肪和胆固醇酯组成的。随着时间的推移，外层的磷脂会被氧化，吸引自由基并进一步氧化，从而导致斑块的形成和心血管疾病。

Lp-pLA2将这些氧化磷脂从脂蛋白膜中提取出来，释放出脂肪酸进行进一步代谢。确切地了解这个过程是如何工作的，为治疗心血管疾病创造了新的机会。

“我很高兴我们能够比以往任何时候都更深入地研究这种酶是如何工作的，”Edward A. Dennis博士说，他是这项研究的资深作者，也是加州大学圣地亚哥医学院药理学、化学和生物化学的杰出教授。“利用脂质组学和计算分子动力学模拟的最新进展，我们得到了一张价值千言万语的图片。我们现在有电影可以展示这种酶在原子水平上是如何工作的，这应该会帮助我们找到激活或灭活这种酶的方法，这对健康是必要的。”

这种先进的方法揭示了一个特定的肽区，由两个alpha螺旋连接一个环，作为一个门酶的活性位点。通常，这个闸门处于“关闭”的位置，但当Lp-pLA2与磷脂膜结合时，它经历了变构构象改变，打开闸门，增加活性位点的体积。

Dennis的团队，由第一作者Varnavas D. Mouchlis博士领导，也表明了Lp-pLA2对哪种氧化磷脂底物有最大的亲和力。他们进一步确定了一种不同于已知药物抑制剂结合袋的结合袋，这可能成为未来治疗药物的新靶点。

这项研究是丹尼斯实验室开发磷脂酶功能统一理论的长期工作中的最新进展。该小组之前引入了膜促进pLA2酶变构调节的概念，但在此之前只研究了在磷脂双层上(如在细胞和细胞内细胞器上看到的)发挥作用的酶。这项研究证实了类似的机制可以用于促进磷脂酶作用于磷脂单分子膜，如脂蛋白。

丹尼斯说:“pLA2酶在炎症、消化、大脑健康等方面有各种重要功能，所以看到各种各样的酶都显示出相似的行动策略，这是令人惊讶的。”“我们已经研究这个酶的超家族近50年了，所以终于有了它们如何工作的完整画面真的很令人满意，而且整个领域都在进步。”

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