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Nature子刊发文揭示维生素B12疾病的复杂性

时间：2022-01-12 00:00:00 来源：网络整理

贝勒医学院等机构的研究人员如今对维生素B12疾病的复杂性有了新的认识。科学家们研究了两种罕见的遗传性维生素B12疾病，它们影响的基因虽与最常见的维生素B12疾病相同，但在临床表现上却完全不同。

这项工作表明，除了最常见的致病基因之外，其他基因也受到影响，从而产生了更复杂的综合征。研究人员搜索了这些基因及其功能。他们利用小鼠模型发现，与更复杂的疾病形式有关的基因不仅会导致典型的维生素B12疾病，而且还会影响核糖体的生成。

这些研究结果于本周发表在《Nature Communications》杂志上，有望在未来支持相关患者的治疗，并对遗传咨询具有启发意义。

维生素B12，又称钴胺素，是人类正常发育和健康所必需的一种膳食营养物质，存在于动物性食品中，但不存在于蔬菜中。贝勒医学院分子生理学和生物物理学副教授Ross A. poché博士表示，若与B12代谢相关的基因发生突变，会导致罕见的先天性钴胺素代谢问题。

甲基丙二酸血症和高同型半胱氨酸尿症（cblC）是最常见的遗传性维生素B12疾病。患者大多患有多系统疾病，包括宫内生长受限、脑积水、严重的认知障碍、难治性癫痫、视网膜退化、贫血和先天性心脏畸形。之前的研究表明，MMACHC基因突变会导致cblC疾病。

然而，一些具有典型和非典型cblC特征的患者在MMACHC基因上没有突变，而是RONIN（又称为THAp11）和HCFC1蛋白的编码基因发生突变。这些蛋白的变化导致MMACHC基因表达下降，并带来更复杂的cblC样疾病。

于是，在这项研究中，poché及其同事开始寻找可能受HCFC1和RONIN基因突变影响的其他基因。

poché称：“我们开发了携带相同基因突变的小鼠模型，并记录了动物的特征。我们证实，正如预期的那样，小鼠出现了钴胺素综合征，但我们还发现它们有核糖体缺陷。这是首次将HCFC1和RONIN基因确定为发育过程中核糖体生物合成的调控因子。”

研究人员证明，这种影响RONIN和HCFC1蛋白功能的cblC样疾病是一种混合的综合征，因为它既是一种钴胺素疾病，又是一种核糖体疾病。

这些发现具有潜在的治疗意义。“一些cblC样疾病的患者可能对钴胺素补充剂有一定程度的反应，但我们预计这对核糖体缺陷造成的问题无济于事，”poché说。

为了设计有效的核糖体疗法，他们还需要更好地了解核糖体中的缺陷是什么。poché说：“我们计划在分子水平上对改变的核糖体进行功能表征，以确定它们的功能是如何被破坏的。”

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Chern, T., Achilleos, A., Tong, X. et al. Mutations in Hcfc1 and Ronin result in an inborn error of cobalamin metabolism and ribosomopathy. Nat Commun 13, 134 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-021-27759-7


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