《Nature Metabolism》科学家首次找到了可以促进白色脂肪自主褐变的蛋白！

脂肪组织代谢紊乱与许多世界上流行的疾病有关，如肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和某些肿瘤。脂肪组织作为内分泌系统的重要组成部分，分泌许多关键激素，其功能障碍也影响远端细胞和组织[1]。

在哺乳动物中，白色脂肪组织(WAT)储存能量，而棕色脂肪组织(BAT)通过解偶联蛋白1 (Ucp1)介导的产热作用将能量转化为热量。

对于成年人来说，棕色脂肪可以对抗肥胖和糖尿病。由于BAT在人体中是稀缺的，科学家们认为“褐变”白色脂肪可能是一种治疗肥胖症和代谢性疾病的策略。

线粒体是参与脂肪代谢的重要细胞器，在褐色脂肪能量消耗中起着关键作用。

电子传递链活性、脂肪酸氧化(FAO)缺陷、线粒体形态异常均与肥胖和代谢性疾病有关，而脂肪组织线粒体内膜中线粒体融合蛋白OpA1的作用尚不清楚[2]。

12月6日，意大利帕多瓦大学生物系的Luca Scorrano领导的研究小组在著名杂志《Nature Metabolism》上发表了重要的研究成果。

他们发现，线粒体内膜中的OpA1蛋白可促进脂肪细胞自主褐变，这种促进作用是通过影响尿素循环[3]产生的。

在过去的工作中，研究人员已经通过遗传分析[4]确定了在肥胖发展过程中脂肪组织中的线粒体功能障碍。

然而，线粒体功能障碍是一个广泛的概念，它并没有得出关于瘦人和肥胖个体之间脂肪组织差异的结论。

虽然一些研究已经确定了线粒体在脂肪组织中的重要性，但还不清楚线粒体在肥胖中扮演什么角色。

由于肥胖是由多种遗传和环境因素决定的，所以Luca Scorrano团队以同卵双胞胎为研究对象，采用统一的方法测量肥胖患者线粒体蛋白水平，探索肥胖与脂肪组织中op1表达的关系。

他们对体重指数不一致的同卵双胞胎进行了研究，以观察调节线粒体形态的关键因素是否存在差异。结果发现，体重较重的双胞胎的皮下脂肪组织中，OpA1的表达显著下调。

为了了解脂肪组织OpA1水平如何影响脂肪组织代谢，他们通过靶向转基因(OpA1 tg)产生了轻度过表达OpA1的小鼠模型，并分析其脂肪组织代谢。

他们发现，与WT小鼠相比，OpA1 tg小鼠的皮下脂肪组织(SAT)、内脏脂肪组织(VAT)的大小和重量以及脂肪细胞的大小均显著降低;在高脂饮食喂养(HFD)的小鼠中也观察到耐受性和胰岛素敏感性的增加。

那么是什么导致了OpA1 tg小鼠脂肪组织代谢的改变呢?

Luca Scorrano的团队将此归因于WAT的变化。他们发现，HFD Opa1 tg小鼠皮下脂肪中Ucp1的表达高于同窝WT小鼠;Ucp1是介导BAT产热的关键蛋白，表明op1可能促进WAT褐变。

一项更深入的研究发现，棕色脂肪组织标记基因和OpA1在皮下脂肪组织中的表达量高于内脏脂肪组织;在寒冷环境下的小鼠皮下脂肪组织中检测到Ucp1的转录，Ucp1的Opa1 tg转录水平比WT小鼠提高了28倍。

这些发现进一步表明，OpA1促进WAT褐变，且OpA1水平与WAT褐变呈正相关。

为了了解OpA1促进WAT褐变的复杂机制，Luca Scorrano团队通过研究初级OpA1白色前脂肪细胞的分化，发现了Ucp1转录介导的Jumanji家族群去甲基化蛋白酶Kdm3a的褐变途径。

随后的前脂肪细胞转录组、代谢组学和代谢通量分析(MFA)显示，线粒体融合蛋白OpA1通过影响尿素循环和Kdm3a促进WAT自主褐变。

因此，他们提出，脂肪组织的尿毒症循环可以被重新激活，作为一种治疗肥胖的策略。

然而，OpA1的这一功能是否基于线粒体融合还有待探索，但Luca Scorrano的团队倾向于认为，OpA1的功能与其线粒体融合促进功能无关。

由于没有观察到其他线粒体融合基因与代谢健康相关，他们认为OpA1在促进线粒体融合之外，在线粒体生物学和代谢中具有独立的作用。

总之，本研究首次明确了线粒体蛋白OpA1在白色脂肪褐变中的作用，并阐明了其作用机制。

基于这一进展，有可能开发出治疗肥胖和代谢性疾病的新疗法，让我们拭目以待。

参考文献：

1.Kershaw EE, Flier JS. Adipose tissue as an endocrine organ. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Jun;89(6):2548-56. doi: 10.1210/jc.2004-0395. pMID: 15181022.

2. Giacomello M, pyakurel A, Glytsou C, Scorrano L. The cell biology of mitochondrial membrane dynamics. Nat Rev Mol Cell Biol. 2020 Apr;21(4):204-224. doi: 10.1038/s41580-020-0210 -7. Epub 2020 Feb 18. pMID: 32071438.

3. Bean C, Audano M, Varanita T, Favaretto F, Medaglia M, Gerdol M, pernas L, Stasi F, Giacomello M, Herkenne S, Muniandy M, Heinonen S, Cazaly E, Ollikainen M, Milan G, pallavicini A , pietil?inen KH, Vettor R, Mitro N, Scorrano L. The mitochondrial protein Opa1 promotes adipocyte browning that is dependent on urea cycle metabolites. Nat Metab. 2021 Dec 6. doi: 10.1038/s42255-021-00497-2. Epub ahead of print. pMID: 34873337.

4. pietil?inen KH, Naukkarinen J, Rissanen A, Saharinen J, Ellonen p, Ker?nen H, Suomalainen A, G?tz A, Suortti T, Yki-J?rvinen H, Oresic M, Kaprio J, peltonen L. Global transcript profiles of fat in monozygotic twins discordant for BMI: pathways behind acquired obesity. pLoS Med. 2008 Mar 11;5(3):e51. doi: 10.1371/journal.pmed.0050051. pMID: 18336063; pMCID: pMC2265758.