好的突变背后：基因变体如何预防阿尔茨海默氏症

时间：2022-02-16 00:00:00 来源：网络整理

这项研究集中在pLCG2基因的一种变体上，这种基因使得产生一种酶的指令对被称为小胶质细胞的大脑免疫细胞很重要。“最近，这种被称为p522R的突变被证明可以降低患晚发性阿尔茨海默氏症的风险，”马修·布尔顿-琼斯(Mathew Blurton-Jones)神经生物学和行为学教授实验室的高级研究员Hayk Davtyan博士说。该项目由助理项目科学家Christel Claes博士领导，他是论文的第一作者。

科学家们使用CRISpR基因编辑技术在人类干细胞中产生了保护性突变，然后将来自这些干细胞的小胶质细胞植入阿尔茨海默病的人性化啮齿动物模型中。

“我们的研究首次表明，p522R变体增加了几个小胶质细胞基因的表达水平，而这些小胶质细胞基因在老年痴呆症患者中是减少的。这为解释这种保护性突变如何降低阿尔茨海默病的风险提供了一些初步证据。”Davtyan说。

这种变异还增加了大脑中T细胞(即白细胞免疫系统细胞)的数量，这表明它可能增加了免疫功能其他重要方面的激活。

这一结果将有助于设计进一步的研究，以准确理解小胶质细胞和t细胞如何相互作用来减缓阿尔茨海默病的进展。

“除此之外，下一步可能是确定能够安全增加pLCG2酶活性的药物，并进一步促进保护性小胶质细胞功能，”他说。

第一作者Christel Claes想知道是否一种刺激TREM2的抗体，就像Alector (AL002)目前在2期临床研究中的抗体一样，可以对AD患者起到类似于p522R变体的保护作用。

“众所周知，pLCG2 p522R突变增加了TREM2下游信号转导，这是一种AD风险变异，因此研究TREM2刺激抗体对小胶质细胞-T细胞串扰的影响将非常有趣。像我们这样的研究为找到治疗或预防这种对人类造成巨大伤害的疾病的新策略铺平了道路，这也是我们作为神经科学家的动力所在。”

Christel Claes, Whitney E. England, Emma p. Danhash, Sepideh Kiani Shabestari, Amit Jairaman, Jean paul Chadarevian, Jonathan Hasselmann, Andy p. Tsai, Morgan A. Coburn, Jessica Sanchez, Tau En Lim, Jorge L. S. Hidalgo, Christina Tu, Michael D. Cahalan, Bruce T. Lamb, Gary E. Landreth, Robert C. Spitale, Mathew Blurton‐Jones, Hayk Davtyan. The p522R protective variant of pLCG2 promotes the expression of antigen presentation genes by human microglia in an Alzheimer's disease mouse model. Alzheimer's & Dementia, 2022

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