SARS-CoV-2细胞病变蛋白在寻找抗病毒靶点中的全基因组特征

时间：2022-02-16 00:00:00 来源：网络整理

摘要

关键病毒功能的治疗性抑制对于减少2019年冠状病毒病（COVID-19）至关重要。我们试图通过对严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）蛋白的全基因组鉴定来确定抗病毒靶点，这些蛋白对病毒的发病机制至关重要，并导致有害的细胞病变作用。所有29种病毒蛋白都在一个基于裂变酵母细胞的系统中使用诱导基因表达进行检测。共鉴定出12种蛋白质，包括8种非结构蛋白（NSp1、NSp3、NSp4、NSp5、NSp5、NSp13、NSp14、NSp15）和4种辅助蛋白（ORF3a、ORF6、ORF7a和ORF7b）改变了细胞增殖和完整性，并导致细胞死亡。细胞死亡与细胞氧化应激激活有关。在这12种蛋白中，ORF3a被选作哺乳动物细胞的进一步研究，因为它在病毒的发病机制中起着重要作用，其活性与肺组织损伤和细胞因子风暴有关。在人肺和肾上皮细胞中，ORF3a诱导细胞氧化应激与凋亡和坏死相关，并通过产生细胞因子肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和IFN-β1激活促炎症反应，可能是通过核因子κB（NF-κB）的活化。为了进一步阐明这一机制，我们测试了一个天然ORF3aβ变体Q57H和一个缺失高度保守残基的突变体ΔG188。与野生型ORF3a相比，ΔG188变异体产生了更强的细胞氧化应激、细胞死亡和先天性免疫反应。由于细胞氧化应激和炎症导致细胞死亡和与COVID-19严重程度相关的组织损伤，我们的研究结果表明ORF3a是一个有前途的治疗COVID-19的新靶点。

重要性由SARS-CoV-2引起的持续的COVID-19大流行已经夺去了550多万人的生命，全世界有3亿多人感染。虽然疫苗是有效的，但新病毒变体的出现可能危及疫苗的保护。用抗病毒药物治疗COVID-19是对抗该病的另一种选择。这项研究的目的是确定病毒治疗靶点，可用于抗病毒药物的发现。利用一个基于分裂酵母细胞系统的全基因组功能分析，我们确定了12个候选病毒，包括ORF3a，它们引起细胞氧化应激、炎症、凋亡和坏死，这些都有助于细胞致病性和COVID-19。我们的研究结果表明，靶向ORF3a的抗病毒药物对COVID-19有很大的影响。

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