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Nature：大型双胞胎研究揭示多发性硬化症的遗传和环境因素

时间：2022-02-18 00:00:00 来源：网络整理

多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统的慢性炎症性疾病，也是年轻人神经功能障碍的常见原因。在多发性硬化症发生时，患者自身的免疫系统会攻击大脑和脊髓，导致神经功能障碍，如视力受损、感觉障碍、运动障碍以及认识障碍。尽管这种疾病的病因尚不清楚，但以往发现遗传因素和环境因素都与疾病相关。

苏黎世大学等机构的研究人员近日研究了多对同卵双胞胎的外周免疫特征，以剖析遗传易感性和环境因素的影响。他们认为，多发性硬化症是遗传和环境共同作用的结果，单纯的遗传易感性不会导致疾病。这项成果于本周发表在《Nature》杂志上。

这项研究是由苏黎世大学实验免疫学研究所的Burkhard Becher和慕尼黑大学临床神经免疫学研究所的Eduardo Beltrán 领导的。苏黎世大学的Florian Ingelfinger 和慕尼黑大学的Lisa Ann Gerdes为共同第一作者。

近年来的研究清晰地表明，遗传风险变异是发生多发性硬化症的必要条件。Ingelfinger表示：“根据我们的研究，我们能够证明免疫系统中大约一半的组成是由遗传决定的。”不过，单纯的遗传因素并不足以引起多发性硬化症。

在这项研究中，研究团队分析了61对同卵双胞胎。有意思的是，双胞胎中的一人患有多发性硬化症，而另一人则是健康的。从遗传的角度来看，双胞胎是相同的。“尽管双胞胎中的健康个体也有最大的MS遗传风险，但他们没有表现出该疾病的临床症状，”Lisa Ann Gerdes说。

Burkhard Becher 解释说：“我们正在探索一个核心问题：对于两名遗传上相同的个体，免疫系统如何造成一名个体的严重炎症和大量神经损伤，但另一名个体则完全不受影响。”使用同卵双胞胎让研究团队可以排除遗传影响，并专门追踪最终引发MS的免疫系统变化。

研究人员利用先进的技术来详细描述这些双胞胎的免疫特征。“我们将质谱流式细胞术（mass cytometry）和单细胞技术以及机器学习相结合，不仅能够确定患病个体免疫细胞中的特征蛋白，还能够解码这些细胞中打开的所有基因，”Florian Ingelfinger解释说。

单细胞基因组学专家Eduardo Beltrán补充说：“这确保了我们能够从这些有价值的样本中获得尽可能多的技术信息。”研究团队使用各种基于人工智能的定制算法，从庞大的数据集中提取相关信息。

“令人惊讶的是，我们发现双胞胎免疫图谱的最大差异在于细胞因子受体，也就是免疫细胞相互沟通的方式。细胞因子网络就像免疫系统的语言，”Ingelfinger说。

研究人员发现，多发性硬化症患者对某些细胞因子的敏感性增加，这导致血液中T细胞的活化程度增加。这些T细胞更有可能迁移到患者的中枢神经系统，并在那里造成损害。他们发现鉴定出的细胞具有最近激活细胞的特征，它们正在发育成功能完备的T细胞。

“以往的研究无法控制遗传易感性，与它们相比，我们这项研究的结果特别有价值，”Burkhard Becher说。“因此，我们能够找出多发性硬化症中哪些免疫功能障碍是受遗传因素影响的，哪些是受环境因素影响的。这对于理解疾病的发展至关重要。”

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Florian Ingelfinger, Lisa Gerdes et al. Twin study reveals non-heritable immune perturbations in multiple sclerosis. Nature, 16 February 2022 DOI: 10.1038/s41586-022-04419-4


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