清华大学药学院肖百龙研究组揭示机械力分子受体Piezo的新型机械力感知分子机制

2022年2月8日，肖百龙研究组在Cell Reports期刊发表了题为“Tethering piezo channels to the actin cytoskeleton for mechanogating via the cadherin-β-catenin mechanotransduction complex”的研究长文，报导了piezo离子通道通过cadherin-β-catenin机械传感复合物与F-actin建立生化与功能连接, 提出了piezo通道以细胞微丝骨架为结构基础的栓绳拉力模型，推动了对piezo通道的机械力感知分子机制的理解。一、piezo通道：2021年诺贝尔生理学或医学奖之明星分子机械门控阳离子通道作为机械力分子受体承担将机械力刺激转化为生物电化学信号的功能。piezo通道家族是在哺乳动物中所鉴定发现并被确证的首类机械门控阳离子通道 (Science 2010; Nature 2012)，并被证实介导哺乳动物包括人类自身的触觉、痛觉、本体觉、内脏觉（呼吸、血压、膀胱充盈等机械感知）、心血管功能、骨的生成与重塑等基本生命活动。piezo基因的遗传突变被发现引起多种人类遗传疾病，被证实为重要的新型药物靶点。Ardem patapoutian教授因piezo通道的发现与研究工作被授予了2021年的诺贝尔生理学或医学奖（图1）。图1 机械力分子受体pIEZO通道的发现与研究工作被授予2021年诺贝尔生理学或医学奖（源自诺奖官网）。二、piezo通道如何感知机械力？肖百龙博士在Ardem patapoutian教授课题组从事博士后研究期间首次证实了在序列和结构上高度复杂的piezo蛋白是在哺乳动物中鉴定发现的首类机械门控阳离子通道的孔道蛋白，从而确立了机械门控piezo通道这一全新离子通道家族类型[Nature(Article)2012]；随后其课题组致力于解答piezo通道（目前已知最为敏感的机械力分子受体，其激活张力阈值约为1 pN/nm）是如何高效感知机械力的这一关键科学问题，并取得了系列重要研究进展（图2）。图2. 肖百龙课题组在piezo通道的结构功能机制研究方面取得了系列重要研究成果。三、piezo通道的脂膜张力门控模型（force-from-lipids model, FFL）肖百龙与李雪明课题组合作解析了piezo通道家族成员的系列冷冻电镜三维结构，揭示了piezo通道形成三聚体三叶螺旋桨结构，并提出了其分子作用机制假说（图2）。引人注意的是其三聚体共114次跨膜螺旋区并非处于一个平面上，而是弯曲形成 “纳米碗”状结构。基于这一独特的结构特征，研究者们提出假说认为当力作用于细胞膜时，膜张力的改变可引起piezo通道-细胞膜发生形变，从弯曲状变为平展状，引起平面膜面积的扩张，从而驱动piezo通道的开放（如图2示意图）。基于这一假说，张力敏感度由膜面积的变化所决定，piezo通道独特的纳米碗状结构所带来的潜在“巨大”平面膜面积的增大可能是赋予其高度机械敏感性的结构基础，且适合直接感知细胞膜局部张力或曲率的变化。因此，piezo通道符合以生物膜结构为基础的脂膜张力门控模型(FFL)。四、piezo通道的栓绳拉力模型（force-from-filaments or tether model, FFF）piezo通道的脂膜张力门控模型可适用于piezo通道感知局部的膜张力和曲率变化。然而，有研究报道由于细胞骨架的制约，膜张力只能在细胞膜上进行局部的传播。而piezo通道不仅可以被局部机械力刺激所激活，也可以在全细胞水平被远程的机械力刺激所激活。那piezo通道是利用什么机制来进行远程机械力感知？在最新的这篇研究论文报道中，研究人员发现piezo通道可以通过cadherin-β-catenin机械传感复合物结合到F-actin，建立起与细胞骨架的连接，从而可以感知由细胞骨架所传播的整个细胞的机械力变化。在分子机制上，他们发现E-Cadherin的胞外区与piezo1的帽状结构域直接相互作用，而其胞内结构域则与piezo1的胞内门控元件直接相互作用，从而有利于将细胞骨架所介导的机械力直接聚焦到piezo通道的关键机械门控功能域（图3）。据此，研究人员首次提出了piezo通道以cadherin介导的细胞骨架结构为基础的栓绳拉力模型（FFF）。通过Cadherin-β-catenin-vinculin-F-actin机械传导复合物，piezo通道可以实现细胞内或细胞间的长距离机械传导。图3. piezo通道以cadherin介导的细胞骨架结构为基础的栓绳拉力模型。五、piezo通道：专业化的机械力分子受体通过整合利用两种机械力感知模型，piezo通道可实现对局部以及远程机械力刺激的协同机械门控，承担其作为专业的机械力分子受体的功能，从而在广泛的细胞类型中介导机械转导的生物学功能（图4）。图4piezo通道整合脂膜张力模型(FFL)以及栓绳拉力模型(FFF)来行使其专业的机械力分子受体的功能。肖百龙教授为本论文的通讯作者，其研究组2013级生命学院博士研究生王婧和2017级药学院博士研究生姜京徽为本论文的共同第一作者，其研究组的博士生杨旭中、周葛威及博士后王莉也参与了该论文部分研究工作。该研究得到了国家科技部、国家自然科学基金委、清华－北大生命科学联合中心、膜生物学国家重点实验室、高精尖结构生物学中心的项目经费支持。