Nature：重症新冠肺炎与哪些宿主因素有关？

全球重症监护死亡率遗传学联盟（GenOMICC）的研究人员对近7,500名COVID-19重症患者和48,000多名对照开展分析，发现并重复了23个与重症COVID-19易感性相关的基因座。这项成果于3月7日发表在《Nature》杂志上。

这些变异中包含16个新的关联，并强调了干扰素信号传导及其他过程在疾病严重程度中发挥作用。他们还指出了重症COVID-19的潜在治疗靶点，这在部分程度上取决于患者自身的免疫应答。

共同通讯作者、爱丁堡大学的重症监护医学顾问Kenneth Baillie表示：“GenOMICC的理念是，只要我们足够了解这个过程，我们就可以找到药物来阻止免疫系统造成器官损伤，但又不会完全关闭它导致感染泛滥。”

GenOMICC联盟成立于2015年，旨在研究影响传染病结局的遗传因素。它此前曾经采用芯片对重症COVID-19开展全基因组关联研究，分析结果于2020年发表在《Nature》杂志上，表明参与抗病毒和炎症免疫反应的基因与重症COVID-19的风险相关。

在这项新研究中，研究团队对来自英国224个重症监护病房的7,491名COVID-19重症患者开展全基因组测序。然后将其结果与48,400名对照进行比较，对照包括十万人基因组计划的参与者和COVID-19轻症患者。

他们重点关注了与欧洲血统个体的重症疾病相关的22个信号以及来自多血统荟萃分析的3个独立信号。他们之后对9,937名COVID-19住院患者和100万名对照开展了二次分析，重复了这些信号中的23个。

研究人员从中发现了16个新的遗传关联，其中包括IFNA10和pLSCR1基因的变异，它们参与干扰素的信号传导。众所周知，干扰素是一种由免疫细胞释放的蛋白质，可对抗入侵细胞的病毒。据Baillie介绍，IFNA10中的错义突变可导致其编码蛋白错误折叠并影响信号传导能力。

另一些新关联可追溯到白细胞分化基因BCL11A和血型抗原分泌状态基因FUT2。之前的研究也表明，ABO血型与COVID-19易感性和严重程度之间存在关联。

研究人员还在肺部组织和全血中开展转录组范围的关联研究。分析揭示了其表达与COVID-19严重程度相关的基因。例如，MUC1基因（编码产生粘蛋白）的表达增加与危重疾病之间存在关联。

孟德尔随机化分析还表明，髓系细胞粘附分子SELE、ICAM5和CD209以及凝血因子F8也存在因果关系，提示凝血因子和血小板活化在COVID-19重症风险中起作用。

研究人员指出，许多变异有望成为治疗靶点。Baillie补充说，他们之前的研究发现TYK2基因与重症COVID-19相关，它是JAK抑制剂baricitinib的靶点。基于这一发现，baricitinib被纳入COVID-19疗法随机评估（RECOVERY）试验。该试验上周报告称，baricitinib是治疗重症COVID-19的有效方法。

Baillie表示：“我们的最新发现指出了重症COVID-19的特异性分子靶点。这些结果解释了为什么有些人会患上危及生命的COVID-19，而另一些人则根本没有任何症状。更重要的是，这让我们对疾病进程有了更深入的了解，在寻找更有效疗法方面向前迈进了一大步。”

Genomics England公司的首席医疗官Rich Scott博士称：“从战略上讲，我们正处于这样一个阶段，基因组科学正在成为国家常规医疗保健基础设施中不可缺少的一部分。这项研究说明了全基因组测序在检测罕见变异和常见变异上的价值，这些变异影响需要重症监护的危重疾病。这代表了我们对基因组成如何影响COVID-19重症疾病的理解有了重大飞跃。”

原文检索

Kousathanas, A., pairo-Castineira, E., Rawlik, K. et al. Whole genome sequencing reveals host factors underlying critical Covid-19. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04576-6