癌细胞有铁“瘾”，新疗法的抗癌效果提升了5倍

加州大学旧金山分校(University of California, San Francisco)的研究人员已经成功地利用一种FDA批准的药物来阻止RAS基因突变导致的肿瘤生长。众所周知，RAS基因突变难以治疗，约四分之一的癌症死亡病例都是由RAS基因突变引起的。

利用他们发现的癌细胞对活性形式铁的胃口，研究人员调整了一种抗癌药物，使其只在这些富含铁的细胞中起作用，而让其他细胞正常工作。这项成果发表在2022年3月9日的《实验医学杂志》(Journal of Experimental Medicine)上，它可能为许多癌症提供更耐受的化疗敞开大门，目前的治疗方法可能与癌症本身一样具有挑战性。

该研究的资深作者、加州大学旧金山分校Helen Diller家庭综合癌症中心成员、医学博士Eric Collisson说:“RAS基因突变本身造成的痛苦比所有其他癌症加起来还要多，在世界范围内夺走了很多人的生命。这项研究让我们更接近于解决这些癌症尚未得到满足的治疗需求。”

为此，Collisson和第一作者、医学博士Jiang Honglin(都是UCSF的肿瘤学家)与Adam Renslo(博士，也是UCSF的药物化学家，也是资深作者)合作，专注于RAS突变的胰腺癌和胃肠道癌症。RAS基因在夯实细胞中驱动细胞生长和分裂的通路中起着作用。基因的突变通常意味着这些生长力量不受控制，从而导致癌症。

目前的治疗方法，如一种名为cobimetinib的药物，在阻止这种由突变引起的过度生长活动方面做得很好，但它们在许多其他非癌变组织中也能做到这一点，导致许多患者无法忍受的严重副作用。

Renslo说:“Cobimetinib是一种典型的抗癌药物，我们知道它对其靶标效果很好，但它还没有实现其临床潜力，因为同样的靶标在皮肤和其他正常组织中也很重要。”

pET显像(右)显示胰腺导管腺癌患者脊柱和肝脏的转移性肿瘤中有铁元素的积聚。

研究人员发现，许多由RAS突变KRAS形式驱动的肿瘤，其亚铁(一种高度反应性的元素)的浓度升高，而这与较短的生存时间有关。

为了利用癌细胞的这种独特特性，Renslo和当时的研究生Ryan Muir合成了一种新的cobimetinib，这种cobimetinib带有一个小的亚铁分子传感器。传感器有效地关闭cobimetinib，直到它遇到癌细胞中的亚铁。

在确认这种名为TRX-cobimetinib的新药可以防止对人体患者皮肤等正常组织的不良影响，从而限制剂量后，研究人员在几种KRAS引发的癌症的小鼠模型中测试了这种化合物，发现它在缩小肿瘤方面与cobimetinib一样有效。

降低的毒性使研究人员能够将TRX-cobimetinib与其他协同抗癌药物联合使用，以提供比使用cobimetinib的可比组合更能抑制肿瘤生长和更好的耐受性的联合治疗。

Renslo说:“通过去除药物的毒性，你谈论的不仅仅是一种新药，而是10种新的组合，你现在可以考虑在临床中探索。这将是这种方法的本垒打。”

Renslo已经在研究是否可以将类似的方法应用到抗生素上，以达到靶向治疗和降低毒性的目的。抗生素有一些副作用。

每天都在与癌症患者搏斗的科里森说，与Renslo的合作给了他希望，在不久的将来，他将能够为这些患者提供更好的选择。而且，他补充说，这段经历让他看到了自己由于过于关注日常肿瘤学世界而错过的东西。

“我喜欢照顾病人，其中最基本的部分是，最终，把一个分子送到需要它的地方，让它远离不需要它的地方，”他说。“能够提供一种比我们现有的疗法强5倍的疗法，而且不会让病人精疲力竭，这是非常令人兴奋的。”

参考文献：“Ferrous iron–activatable drug conjugate achieves potent MApK blockade in KRAS-driven tumors” 9 March 2022, Journal of Experimental Medicine.
DOI: 10.1084/jem.20210739